自噬介導(dǎo)人食管癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥的作用及其機(jī)制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2011級(jí)博士學(xué)位論文自噬介導(dǎo)人食管癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥的作用及其機(jī)制研究Inductionofautophagycontributestocisplatinresistanceinesophagealcancercells課題來(lái)源：中國(guó)自然科學(xué)基金學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)培養(yǎng)類(lèi)型培養(yǎng)層次所在學(xué)院古春萍劉叔文教授藥理學(xué)非定向博士研究生藥學(xué)院2014年03月27日廣州摘要自噬體(autophagosome)，自噬體與溶酶體(1y

2、sosome)的融合提供了水解酶，而形成的自噬溶酶體(autophagolysosome)能夠降解其所包裹的內(nèi)容物。在腫瘤治療中，自噬是一把雙刃劍，自噬在細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程可以通過(guò)促生存和促死亡機(jī)制介導(dǎo)抗癌藥物發(fā)揮細(xì)胞毒作用。在促生存方面，自噬能夠通過(guò)清除受損細(xì)胞器，抑制生長(zhǎng)因子和降低染色質(zhì)穩(wěn)定性，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。相反，自噬的促死亡作用介導(dǎo)抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用。自噬引起的細(xì)胞死亡，即“自噬性細(xì)胞死亡(autophagycelldeath)

3、”，也被稱(chēng)為II型程序性細(xì)胞死亡。更重要的是，很多腫瘤化療藥物能夠通過(guò)各種途徑誘導(dǎo)自噬發(fā)生。在這些腫瘤化療藥物中，順鉑是治療實(shí)體瘤最重要的抗癌藥物之一。然而，在人食管癌細(xì)胞，自噬是否參與腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥相關(guān)的分子機(jī)制是什么抑制自噬活性是否能夠在體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥目前并未闡明。研究目的腫瘤細(xì)胞對(duì)治療的敏感性受到自噬的影響。當(dāng)接觸化療或放療后，腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的破損細(xì)胞器、受損的蛋白質(zhì)等有害成分，而此時(shí)提高自噬活性可及時(shí)清

4、除這些有害物質(zhì)，并提供應(yīng)急的底物和能量為修復(fù)受損DNA贏得時(shí)間和條件，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于發(fā)生凋亡性細(xì)胞死亡，以維持癌細(xì)胞的持續(xù)增殖。在長(zhǎng)期使用化療藥物順鉑治療食管癌時(shí)，食管癌細(xì)胞會(huì)對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥，而自噬在食管癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥中的作用機(jī)制，以及如何克服耐藥性產(chǎn)生從而提高化療效果，仍有待進(jìn)一步闡明。我們的研究目的在于觀察自噬在人食管癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥產(chǎn)生中的作用，并探討其分子機(jī)制，進(jìn)一步研究抑制自噬是否能夠在體外逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥。并且