NSCLC患者驅(qū)動(dòng)基因突變與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生和預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、肺癌是依舊是世界上最常見以及死亡率最高的惡性腫瘤，而腦轉(zhuǎn)移是肺癌患者疾病進(jìn)展和死亡的重要原因，是肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位之一。70％-80％的肺癌患者在確診時(shí)都已經(jīng)處于疾病晚期，而其中約有10-20％的晚期患者在初診時(shí)便發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。雖然相對于SCLC患者，NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率稍低，但是也高達(dá)30-40％，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制及最佳診療方案仍舊是臨床中的一大難題。雖然傳統(tǒng)的化療仍舊是晚期肺癌患者重要的治療手段，但是其療效已經(jīng)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期

2、，并且由于血腦屏障的存在，傳統(tǒng)的化療對于腦轉(zhuǎn)移灶的作用并不盡如人意，人們開始將目光聚焦于一些新的治療手段如分子靶向治療上，而越來越多的研究也證明靶向治療對于肺癌患者具有十分重要的意義，完整的分子診斷注定是今后制定個(gè)體化治療方案的基石，而隨后的研究顯示，驅(qū)動(dòng)基因突變在肺癌腦轉(zhuǎn)移的的發(fā)生發(fā)展中也可能發(fā)揮重要作用，EGFR TKI、ALK蛋白酶抑制劑等靶向治療藥物對于腦部病灶的療效也讓人驚喜，了解這些基因與肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生和預(yù)后的相關(guān)性，對于篩

3、選特定群組的患者、了解肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制、制訂腦轉(zhuǎn)移患者的個(gè)體化治療方案具有極為重要的意義。
　　目的：
　　本文回顧性的分析了552例河南地區(qū)患者EGFR、ALK、KRAS、ROS-1、BRAF、ERBB2、RET、c-MET八種基因的突變狀況以及其對于肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生和一線治療療效的影響，以求為篩選靶向治療目標(biāo)人群、為NSCLC中肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制的進(jìn)一步研究及臨床中治療策略的制訂提供一些理論基礎(chǔ)。
　　方法：<

4、br>　　收集2015.01-2017.06在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受EGFR、ALK、KRAS、ROS-1、BRAF、ERBB2、RET、及c-MET八種驅(qū)動(dòng)基因突變情況檢測的患者的檢測結(jié)果及臨床資料，對其突變情況及突變?nèi)巳旱呐R床病理特征進(jìn)行回顧性分析，對于出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者的高危因素進(jìn)行篩選并分析腦轉(zhuǎn)移患者一線治療療效的影響因素。
　　結(jié)果：
　　1、共納入552例患者，EGFR突變率40.9％，多見于19和21位點(diǎn)，常見于

5、≤60歲的女性不吸煙腺癌患者。EGFR20位點(diǎn)插入性突變發(fā)生率1.8％，多見于男性吸煙患者。ALK融合基因陽性率4.0％，常見于≤60歲的腺癌患者。Kras突變陽性率10％，常見于吸煙的男性腺癌患者。ROS-1融合蛋白陽性率0.5％，均為不吸煙的腺癌患者。BRAF基因突變陽性率0.5％，均為吸煙的男性患者。ERBB220位點(diǎn)插入性突變率1.3％，臨床病理特征對于ERBB2基因突變均無顯著影響。RET基因融合陽性率2.0％，以KIF5B-

6、RET融合為主，其多見于吸煙的患者。c-MET14位點(diǎn)跳躍性突變率0.2％，c-MET基因擴(kuò)增率0.4％。共檢測到12例雙驅(qū)動(dòng)基因突變/擴(kuò)增的患者，均為EGFR合并其他種類驅(qū)動(dòng)基因突變/擴(kuò)增，包括ALK、Kras、Braf、ERBB2突變及c-MET擴(kuò)增，未見RET及ROS-1融合基因突變與其他種類驅(qū)動(dòng)基因的共存。
　　2、對153例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者的單因素分析顯示年齡（P=0.008）、性別(P=0.016)、吸煙史(P=0.0

7、10)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(P=0.003)、EGFR突變陽性(P=0.001)、ALK基因融合陽性（P=0.021）、RET基因融合陽性(P=0.003)是影響腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的因素，Logistics多因素回歸分析顯示僅有EGFR突變陽性(P=0.012)、ALK陽性（P=0.015）、RET陽性（P=0.003）、病理類型(P=0.009)、淋巴結(jié)N2-3轉(zhuǎn)移(P=0.000)、發(fā)病年齡較為年輕(P=0.000)是腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，

8、利用上述因素繪制ROC曲線，AUC=0.705，P=0.000。
　　3、K-M分析顯示，EGFR突變狀態(tài)（P=0.007）、吸煙史（P=0.031）是影響一線iPFS的因素，Cox多因素分析顯示僅EGFR突變狀態(tài)（P=0.001）是一線iPFS的影響因素。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)TKI與TKI+放療組iPFS并無差異(miPFS9.7vs8.3個(gè)月，x2=0.181，P=0.670)，ORR及DCR均無顯著差異(44.4％vs46.9％

9、，P=0.956;70.3％vs75.0％，P=0.745)，化療+放療組iPFS顯著優(yōu)于單純化療組（miPFS4.4vs3.4個(gè)月，x2=3.941，P=0.031），化療聯(lián)合放療組的DCR要顯著優(yōu)于化療組（22.5％vs51.5％，P=0.042），其ORR亦有差異但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.6％vs24.2％，P=0.094）。使用TKI組的iPFS顯著優(yōu)于未使用TKI組（9.6vs4.3個(gè)月x2=17.816，P=0.001）。

10、>　　4、亞組分析顯示，19位點(diǎn)突變組以及21位點(diǎn)突變組中TKI聯(lián)合放療對比TKI組間的iPFS均未見明顯差異(miPFS9.8vs9.7個(gè)月，x2=0.059，P=0.808,miPFS8.7vs8.3個(gè)月，x2=0.060,P=0.921)。
　　結(jié)論：
　　1、河南地區(qū)NSCLC患者EGFR、EML4-ALK、KRAS、ROSI、BRAF、ERBB2、RET、c-MET等基因突變?nèi)巳壕哂胁煌呐R床病理特征，準(zhǔn)確把握其臨

11、床病理特征對于篩選最大獲益的治療人群具有極為重要的意義。
　　2、EGFR突變、ALK基因融合、RET基因融合、年輕（≤60歲）、淋巴結(jié)N2-N3轉(zhuǎn)移、病理類型為腺癌為腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對其進(jìn)行聯(lián)合檢測、全面評估可以較為準(zhǔn)確的預(yù)估腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，EGFR基因突變、ALK基因融合，特別是RET基因融合可能在腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生中扮演重要角色，值得進(jìn)一步的研究。
　　3、相比于化療來說使用EGFR-TKI的患者具有更長的iPFS，