胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素在免疫應(yīng)答反應(yīng)中的新功能.pdf

1、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)是一種上皮細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子，通過(guò)作用于髓樣和淋巴樣細(xì)胞，協(xié)調(diào)天然免疫和適應(yīng)性免疫，在起始和促進(jìn)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥中起至關(guān)重要的作用。隨著研究的不斷深入，TSLP作為哮喘和其它過(guò)敏性疾病的新型治療靶標(biāo)逐漸成為可能。考慮到促炎因子和炎癥因子在多種組織中引起TSLP生成，TSLP極有可能在除了由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的疾病之外的其它炎癥中，有更廣泛

2、的作用。在本論文中，我們進(jìn)一步研究了TSLP在過(guò)敏性炎癥致病機(jī)理中的作用，特別是對(duì)調(diào)節(jié)呼吸道免疫耐受和過(guò)敏性炎癥之間平衡所起的作用，以及TSLP在LPS介導(dǎo)的Th2型炎癥中的作用，并研究了在過(guò)敏性呼吸道炎癥中，TSLP能否促進(jìn)產(chǎn)生IL-9的Th9細(xì)胞的分化和功能。
　　 在外周系統(tǒng)中誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTreg)是維持針對(duì)無(wú)害抗原的黏膜免疫耐受的重要機(jī)制。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在小鼠外周系統(tǒng)中，TSLP抑制了iTr

3、eg的生成，其抑制作用大小呈劑量依賴(lài)關(guān)系。與此相應(yīng)，在患異位性皮炎(atopic dermatitis)的兒童中，其血清中的TSLP水平顯著增加。因此，TSLP抑制呼吸道免疫耐受并造成過(guò)敏原致敏，從而導(dǎo)致過(guò)敏性呼吸道炎癥發(fā)生的重要機(jī)理之一是TSLP抑制了iTreg的分化。
　　 針對(duì)無(wú)害抗原，TSLP是否以及如何誘生Th2細(xì)胞分化，仍不十分清楚。使用OVA和LPS的小鼠鼻腔致敏模型，我們發(fā)現(xiàn)TSLP信號(hào)僅在低濃度LPS誘導(dǎo)的Th

4、2細(xì)胞偏向的呼吸道炎癥中所必需，而不被高濃度LPS所誘導(dǎo)的Thl型炎癥所需要。我們進(jìn)一步闡明了，低濃度LPS活化成熟的骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞(BMDC)表達(dá)相對(duì)高水平的Tslp和低水平的Il12a，并以依賴(lài)于TSLP的方式誘導(dǎo)初始DO11.10 T細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞。當(dāng)過(guò)繼轉(zhuǎn)移至野生型受體小鼠時(shí)，低濃度LPS和OVA激活的DC誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞主導(dǎo)的呼吸道炎癥，當(dāng)Tslp缺失的DC被轉(zhuǎn)移時(shí)，在受體小鼠中誘生嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的呼吸道炎癥。這

5、些數(shù)據(jù)表明，在低濃度LPS的刺激下，DC產(chǎn)生的TSLP在誘導(dǎo)Th2細(xì)胞的分化中起重要作用，并因此表明，除了抗原/MHCⅡ和共刺激分子之外,TSLP可作為抗原提呈細(xì)胞來(lái)源的第三方極化信號(hào)，來(lái)引導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞的分化。
　　 我們發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)Th9細(xì)胞時(shí)，TSLP會(huì)使Th9細(xì)胞增加IL-9的表達(dá)，且IL-9的表達(dá)量與TSLP劑量呈正相關(guān)。過(guò)繼轉(zhuǎn)移OVA特異性的Th2或Th9細(xì)胞至野生型受體中，用OVA或OVA+TSLP呼吸道激發(fā)后，T

6、SLP增強(qiáng)了注射Th9細(xì)胞的小鼠的IL-9表達(dá)及其過(guò)敏性炎癥，卻對(duì)被轉(zhuǎn)移Th2細(xì)胞的小鼠影響甚微?？笽L-9抗體處理被轉(zhuǎn)移Th9細(xì)胞的受體小鼠，則顯著降低其肺部炎癥。TSLP甚至在TSLP受體缺失的受體小鼠中仍能增強(qiáng)Th9細(xì)胞介導(dǎo)的呼吸道炎癥，這表明TSLP在體內(nèi)對(duì)Th9細(xì)胞有直接作用。進(jìn)一步的研究表明，在肺部特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)基因TSLP刺激肺部產(chǎn)生IL-9，而用抗IL-9抗體處理則減弱了TSLP引發(fā)的呼吸道炎癥。綜上所述，我們的研究揭示