骨鈣素與冠心病人群NAFLD的關(guān)系及其通過Nrf2及JNK通路改善小鼠NAFLD的機(jī)制研究.pdf

1、目的：近年來研究認(rèn)為由成骨細(xì)胞分泌的小分子蛋白—骨鈣素可參與調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂及能量代謝，可能與冠心?。–oronary artery disease，CAD）及非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病相關(guān)，且骨鈣素調(diào)節(jié)NAFLD的分子機(jī)制尚不明確。本研究旨在分析CAD人群中血清骨鈣素水平與NAFLD的關(guān)系，并探討外源性骨鈣素干預(yù)對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠NAFLD的影響及其調(diào)節(jié)機(jī)制。<

2、br>　　材料和方法：研究對(duì)象為174名2008年7月至2010年1月至上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院心內(nèi)科住院進(jìn)行冠脈造影檢查并依此被診斷為 CAD的患者。所有研究對(duì)象均經(jīng)腹部超聲診斷有無脂肪肝，根據(jù)非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010修訂版）中的臨床定義診斷有無NAFLD。血清骨鈣素水平經(jīng)電化學(xué)發(fā)光免疫法測定。此外，將體重相近的6周齡C57/BL6J雄性小鼠隨機(jī)分為三組：普通飲食對(duì)照組（普通飲食+生理鹽水腹腔注射），高脂飲食對(duì)照組（高

3、脂飲食+生理鹽水腹腔注射），高脂飲食+骨鈣素干預(yù)組（高脂飲食+非羧化骨鈣素30ng/g/day腹腔注射）。干預(yù)12周后，檢測三組小鼠NAFLD形成情況及肝臟氧化應(yīng)激狀態(tài)，并檢測核因子E2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid2-related factor2，Nrf2）及c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）通路在骨鈣素調(diào)節(jié)NAFLD形成中的作用。
　　結(jié)果：NAFL

4、D組 CAD患者血清骨鈣素水平較非 NAFLD組 CAD患者顯著下降[16.2（14.2－23.8）ng/mL vs20.7（15.6－26.2）ng/mL，P＜0.05]。偏相關(guān)分析顯示在校正了性別及年齡后，血清骨鈣素水平與NAFLD患?。╮=－0.260，P=0.010）、空腹血糖（r=－0.230，P=0.023）及糖化血紅蛋白（r=－0.229，P=0.023）呈負(fù)相關(guān)。Logistic回歸分析顯示體重指數(shù)（β=0.345，P＜

5、0.001）、糖化血紅蛋白（β=0.641，P=0.004）及甘油三酯（β=1.002，P＜0.001）為 NAFLD患病的獨(dú)立正性影響因素，而血清骨鈣素水平（β=－0.097，P=0.025）為NAFLD患病的獨(dú)立負(fù)性影響因素。外源性骨鈣素干預(yù)可顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)增加的小鼠肝臟甘油三酯含量及血清肝酶水平（P＜0.01~0.001）。與高脂飲食對(duì)照組相比，高脂飲食+骨鈣素干預(yù)組小鼠肝臟丙二醛水平、8-異前列腺素 F2α水平及氧化型/還

6、原型谷胱甘肽比值明顯降低（P＜0.01~0.001）。骨鈣素干預(yù)可增加高脂飲食喂養(yǎng)小鼠肝臟 Nrf2核內(nèi)蛋白表達(dá)（P＜0.05），上調(diào)過氧化氫酶、超氧化物歧化酶1及谷胱甘肽過氧化物酶1在肝臟的基因表達(dá)水平（P＜0.05）。骨鈣素干預(yù)還可降低高脂喂養(yǎng)小鼠肝臟磷酸化JNK蛋白水平（P＜0.05）。小鼠肝臟中可檢測到骨鈣素的推定受體—G蛋白偶聯(lián)受體C家族6組成員A（G protein coupled receptor family C，gro