鹽酸丁卡因制劑的雜質和穩(wěn)定性研究.pdf

1、鹽酸丁卡因是一種廣泛應用的長效酯類局部麻醉藥。本論文對鹽酸丁卡因系列制劑的雜質進行了研究:建立了注射用鹽酸丁卡因、鹽酸丁卡因注射液的有關物質測定方法，建立了同時測定鹽酸丁卡因膠漿的有關物質與防腐劑醋酸氯已定的含量的測定方法。對鹽酸丁卡因膠漿和鹽酸丁卡因注射液中含量大于0.1％的未知雜質的結構進行了鑒定，分析了雜質的可能降解途徑，進而通過增加對該雜質的控制進一步優(yōu)化有關物質測定方法，為制劑工藝的改進和質量控制提供了方向。同時還進行了鹽酸丁

2、卡因膠漿穩(wěn)定性試驗，為重新制定鹽酸丁卡因膠漿貯藏條件和有效期提供了依據(jù)。
　　論文第一部分建立了注射用鹽酸丁卡因、鹽酸丁卡因注射液有關物質的測定方法，并進行了方法學驗證。該方法為:色譜柱采用Kromasil C18色譜柱(150mm×4.6mm，5μm)，流動相以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36 g和磷酸0.5 ml，加水至1000ml)-乙腈進行梯度洗脫，柱溫35℃，流速1.0 mL·min-1，檢測波長為300 nm。上述色

3、譜條件可有效檢測出注射用鹽酸丁卡因、鹽酸丁卡因注射液中所含的各種雜質。在此基礎上調整梯度洗脫條件，建立了HPLC法同時測定鹽酸丁卡因膠漿中的有關物質和醋酸氯已定含量，其中醋酸氯已定檢測波長為258nm，并進行了方法學驗證。
　　論文第二部分開展了鹽酸丁卡因中主要未知雜質的制備、鑒定及其來源分析的研究。通過高效液相色譜對鹽酸丁卡因膠漿中的有關物質進行了分析，發(fā)現(xiàn)其存在一個含量較大的未知雜質（雜質A）。利用高效液相色譜-四級桿-飛行時

4、間質譜研究了鹽酸丁卡因和雜質A的質譜裂解行為，推斷雜質A為4-氨基苯甲酸-2-（二甲氨基）乙酯。對雜質A的降解途徑進行了摸索，利用制備液相從鹽酸丁卡因酸降解溶液加熱后提取得到雜質A，通過核磁共振對雜質的結構進行了確證。并通過增加對雜質A的控制，優(yōu)化了有關物質測定方法。該研究為制劑工藝改進提供技術支撐，以提高產(chǎn)品質量。
　　論文第三部分進行了鹽酸丁卡因膠漿穩(wěn)定性試驗，包括影響因素試驗、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗，以性狀、有關物質及含量