鹽酸蘭地洛爾質(zhì)量研究與穩(wěn)定性考察.pdf

1、鹽酸蘭地洛爾是由日本Ono(小野)制藥工業(yè)株式會社最早開發(fā),于2002年9月在日本首次上市用于手術時發(fā)生心動過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動、竇性心動過速)的緊急治療。于2006年10月在日本適應癥追加手術后的循環(huán)動態(tài)監(jiān)視下對心動過速性心律失常(包括心房細動、心房粗動、竇性心動過速)的緊急治療獲得批準,目前國內(nèi)無注冊。為滿足國內(nèi)臨床對該品種的需求,我公司研制了鹽酸蘭地洛爾原料及其凍干制劑。本論文在對文獻資料研究的基礎上,根據(jù)現(xiàn)代研

2、究狀況以及本品的分子結(jié)構(gòu)特點,進行了鹽酸蘭地洛爾質(zhì)量研究方法的考察,采用高效液相色譜法等現(xiàn)代分析技術確定了適當?shù)臋z測條件,擬定并起草了科學合理的質(zhì)量標準,并對其穩(wěn)定性進行了考察,為控制產(chǎn)品的質(zhì)量以及制定質(zhì)量標準提供了試驗數(shù)據(jù)。
　　 1鹽酸蘭地洛爾質(zhì)量研究
　　 本文通過外觀、溶解度、引濕性、熔點、比旋度考察了鹽酸蘭地洛爾原料的性狀。采用化學鑒別法、紫外分光光度法、高效液相色譜法、紅外光譜鑒別以及氯化物的鑒別反應進行鑒別

3、。
　　 因本品為注射劑用原料,根據(jù)本品的化學性質(zhì)和制備過程,確定有關物質(zhì)、酸度、溶液的澄清度和顏色、干燥失重、重金屬、熾灼殘渣及合成中用到的溶劑殘留檢查、異構(gòu)體等作為本品的檢查項目。
　　 由于本品分子結(jié)構(gòu)影響以及合成工藝的特點,有關物質(zhì)成為本品質(zhì)量研究的重點,采用高效液相色譜法測定該品種的有關物質(zhì),通過方法學驗證確定了適當?shù)纳V條件；由于本品分子結(jié)構(gòu)含有兩個手性碳,有四個同分異構(gòu)體,考慮到異構(gòu)體可能難拆分,選擇了CH

4、IRAL-CBH色譜柱(5μm,150mm×4.0mm),方法學研究結(jié)果表明,方法的專屬性、重復性和靈敏度均符合測定要求。
　　 根據(jù)《中國藥典》2005年版二部附錄Ⅷ P有機溶劑殘留量測定法和人用藥品注冊技術規(guī)范國際協(xié)調(diào)會(ICH)的規(guī)定,對藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害有機溶劑殘留量進行檢查。根據(jù)本品的合成工藝路線,本品合成中用到了第二類溶劑甲醇、正己烷,第三類溶劑乙醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、丙酮。參照上述指導原則的限量標準,規(guī)定

5、甲醇、正己烷、乙醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、丙酮限度分別為0.3％、0.029％、0.5％、0.5％、0.5％和0.5％。原料中溶劑殘留基本未檢出,不采用內(nèi)標法,已經(jīng)可以對原料的溶劑殘留進行有效地控制,對方法學的效能指標進行了驗證,結(jié)果方法可行。
　　 根據(jù)本品的性質(zhì)研究了高效液相色譜法測定鹽酸蘭地洛爾含量的方法,并進行了方法學驗證,包括線性與范圍、回收率、精密度、溶液的穩(wěn)定性等,并通過電位滴定法驗證了高效液相色譜法的準確性。

6、>　　 以上的質(zhì)量研究,為控制產(chǎn)品的質(zhì)量以及制定質(zhì)量標準提供了試驗數(shù)據(jù)。
　　 2鹽酸蘭地洛爾質(zhì)量標準制定及起草說明
　　 在全面質(zhì)量研究的基礎上,結(jié)合實際情況,制訂了科學合理的質(zhì)量標準,包括性狀、鑒別、含量測定等項目,主要有物理常數(shù)熔點與比旋度的測定,用化學法、紫外光譜法、高效液相色譜法、氯化物的鑒別反應鑒別鹽酸蘭地洛爾,用高效液相色譜法測定含量和有關物質(zhì),用氣相色譜法測定溶劑殘留,其它包括熾灼殘渣、重金屬、干燥失重

7、等都做了認真仔細的試驗。
　　 起草說明對質(zhì)量標準制定的項目及指標的合理性和必要性做了進一步的說明。
　　 3鹽酸蘭地洛爾穩(wěn)定性考察
　　 在科學合理質(zhì)量標準的基礎上,按照藥典附錄的要求,試驗進行了鹽酸蘭地洛爾穩(wěn)定性考察,包括影響因素試驗、加速試驗以及長期穩(wěn)定性試驗。結(jié)果表明鹽酸蘭地洛爾對光照較穩(wěn)定,對高溫(6012)穩(wěn)定性稍差,對高濕不穩(wěn)定。
　　 本試驗結(jié)果為鹽酸蘭地洛爾的存放條件與制定有效期提供了依