SCB原料藥的質量標準研究及其固體分散體的體內外評價.pdf

1、本文按照新藥研發(fā)的相關要求，對1.1類新藥SCB原料藥進行了質量標準研究，包括性狀、鑒別、檢查、有關物質和含量測定，開發(fā)了原料藥質量控制的各項分析方法；并進行了SCB的制劑研究，篩選了固體分散體的處方并考察其溶解度，同時進行了體內外評價。具體研究內容主要包括以下五部分：
　　SCB原料藥的性狀與鑒別
　　按照中國藥典2015年版四部凡例對SCB原料藥的性狀和溶解度進行觀察和測定，結果顯示：本品為白色粉末，無臭；在二甲亞砜中極

2、易溶解，在甲醇或乙醇中易溶，在水中不溶。按照四部附錄VI C法測定熔點，結果顯示：本品三批供試品的熔點在161℃~167℃之間。按照中國藥典2015版四部附錄IV A、IV C法對本品進行紫外吸收光譜鑒別、紅外光譜鑒別、高效液相色譜鑒別和X-射線粉末衍射鑒別，結果顯示：本品供試品與對照品是同一種物質。
　　SCB原料藥的檢查
　　按照中國藥典2015年版四部附錄VIII A、VIII L、VIII N、VIII H、VIII

3、 J、V D和VIII P法對SCB原料藥的氯化物、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬、砷鹽進行檢查和測定，結果顯示：氯化物小于0.01%、干燥失重小于0.1%、熾灼殘渣小于0.1%、重金屬小于20ppm、砷鹽小于2ppm。
　　建立了SCB原料藥的HPLC有關物質測定方法，色譜條件為：以DiMa Platisil PH（4.6×250mm5μm）為色譜柱；以乙腈-0.1%三氟乙酸溶液為流動相，梯度洗脫；流速1ml/min；檢測波長為23

4、6nm。結果顯示：專屬性試驗表明主峰與各雜質峰的分離度均大于1.5；兩種有關物質檢測限和定量限分別為6.2ng/ml、6.0ng/ml和7.4ng/ml、7.0ng/ml。三批供試品有關物質的單個最大雜質均不大于0.3%，總雜質均不大于0.5%。
　　建立了SCB原料藥有機溶劑殘留檢查的方法，采用氣相色譜法。色譜條件為：Agilent7697A-7890B-5977A頂空GC-MS；以DB-624（30m×0.32mm×1.80μ

5、m）為色譜柱；檢測器為FID，280℃；載氣為氦氣；空氣流速為400ml/min；氫氣流速為30ml/min；尾吹流速為25ml/min；柱溫：40℃保持5min，然后以10℃/min升溫至120℃，再以40℃/min升溫至230℃，保持10min；進樣口溫度為220℃；柱頭壓為15.5psi；分流比為10:1。結果顯示：丙酮、四氫呋喃、正庚烷和甲苯四種殘留溶劑在考察的濃度范圍內呈現很好的線性關系；丙酮、四氫呋喃、正庚烷和甲苯四種溶劑的

6、檢測限分別為0.05μg/ml、0.04μg/ml、0.01μg/ml、0.05μg/ml，定量限分別為0.2μg/ml、0.18μg/ml、0.05μg/ml、0.22μg/ml；丙酮、四氫呋喃、正庚烷和甲苯在各濃度下的平均回收率在90%~108%之間；三批供試品的有機溶劑殘留量為丙酮<0.006%、四氫呋喃<0.002%、正庚烷<0.04%、甲苯未檢出。
　　SCB原料藥的含量測定
　　含量測定方法與有關物質檢測方法相同

7、。結果顯示：本品在0.2495mg/ml~0.6986mg/ml濃度范圍內呈現很好的線性關系，回歸方程為A=17568830C+26442，R2=1；精密度RSD為0.42%；回收率均在98%~102%規(guī)定范圍內；三批供試品的含量均大于99.0%。
　　SCB固體分散體處方工藝研究及其評價
　　通過正交設計試驗篩選出SCB固體分散體最優(yōu)處方和制備工藝，通過差示掃描熱量法、X-射線粉末衍射分析對其進行物相鑒定，通過動力溶解度試

8、驗模擬SD在體內胃腸道的動態(tài)溶出過程。結果顯示：SCB固體分散體的載體為S-630，藥物載體比例為1:3（w/w），以噴霧干燥為制備工藝，液體濃度為10%，進液速度為15ml/min，進風溫度為75℃，加入5%HPMC E3混勻即得；物相鑒定結果表明SCB以分子形式存在于載體中，原藥與S-630形成了固體分散體；動力溶解度試驗結果表明SCB-SD在模擬腸液中40min的溶出度即達到80%以上，并且隨著時間增加，沒有出現藥物析出的現象，在

9、模擬腸液中3小時內溶出率在90%以上。
　　SCB固體分散體的穩(wěn)定性及大鼠體內藥動學研究
　　將SCB-SD在溫度40℃±2℃、RH60%±5%條件下放置1月、2月，通過差示掃描熱量法和高效液相色譜法考察其穩(wěn)定性。結果顯示：SCB-SD的差示掃描熱分析圖譜中，沒有出現原藥的熔點峰，說明SCB仍以分子形式存在于載體中；SCB的含量沒有明顯變化，以上兩種結果表明SCB-SD的穩(wěn)定性良好。
　　采用Sprague-Dawle