磷酰N-脂肪酰吉西他濱脂質(zhì)前藥的研究.pdf

1、本文設(shè)計(jì)并合成了肝靶向抗腫瘤脂質(zhì)前藥自組裝體。它結(jié)合了自組裝藥物傳遞系統(tǒng)理論(SADDS)和HepDirect技術(shù)，以核苷類(lèi)抗腫瘤吉西他濱為母藥，合成HepDirect前藥，然后共價(jià)連接長(zhǎng)脂肪鏈，得到兩親性前藥，在水中分子自組裝形成納米級(jí)自組裝體。并對(duì)脂質(zhì)前藥自組裝體的性質(zhì)及其抗腫瘤作用進(jìn)行考察，具體內(nèi)容如下:
　　1.磷酰N-脂肪酰吉西他濱脂質(zhì)前藥的合成及性質(zhì)
　　設(shè)計(jì)并合成了不同長(zhǎng)鏈的磷酰N-脂肪酰吉西他濱脂質(zhì)前藥，通過(guò)

2、氫譜、碳譜、紅外、磷譜等確證其結(jié)構(gòu)。Langmuir膜天平考察其單分子膜性質(zhì)，隨脂肪鏈延長(zhǎng)，分子柔韌性增強(qiáng)。
　　2.脂質(zhì)前藥自組裝體的制備
　　甲醇作為注入溶劑，超純水作為分散介質(zhì)，采用渦旋注入法制備磷酰N-脂肪酰吉西他濱脂質(zhì)前藥自組裝體。透射電鏡(TEM)觀察自組裝體形態(tài)和粒徑，隨脂肪鏈碳鏈長(zhǎng)度的增長(zhǎng)，自組裝體形態(tài)由囊泡狀逐漸變?yōu)榘魻?，粒徑?00nm增至400nm。Zeta電位均在-30 mV左右。
　　3.脂質(zhì)

3、前藥自組裝體的物理穩(wěn)定性
　　考察室溫長(zhǎng)期放置、離心、加熱、高壓對(duì)自組裝體穩(wěn)定性的影響。低濃度的自組裝體室溫放置一月，無(wú)沉淀，較穩(wěn)定。加熱和離心對(duì)自組裝體穩(wěn)定性沒(méi)有影響。透射電子顯微鏡觀察顯示高溫使自組裝體粒徑變大。
　　4.脂質(zhì)前藥自組裝體的化學(xué)穩(wěn)定性
　　用高效液相色譜法考察自組裝體在不同pH值緩沖液及小鼠血漿中的降解情況。自組裝體在pH2.0緩沖液中降解較快(t1/2=27.72h)，在pH5.0和7.4的緩沖液

4、中降解慢（t1/2=138.6h和t1/2=173.25h）。自組裝體在小鼠血漿中，由于酶的存在降解加快(t1/2=1.3h)。
　　5.脂質(zhì)前藥自組裝體的體外藥效學(xué)研究
　　以HepG2細(xì)胞為模型，MTT法考察自組裝體細(xì)胞毒作用。CPOG、CPDG、CPHG三種脂質(zhì)前藥自組裝體的細(xì)胞毒作用比等摩爾濃度的陽(yáng)性對(duì)照藥吉西他濱高。CPTG和CPODG脂質(zhì)前藥自組裝體在高濃度時(shí)細(xì)胞毒作用與陽(yáng)性對(duì)照藥吉西他濱相當(dāng)。其中CPDG脂質(zhì)前

5、藥自組裝體細(xì)胞毒作用最高。
　　6.脂質(zhì)前藥自組裝體對(duì)荷瘤小鼠的抗腫瘤活性
　　H22細(xì)胞皮下接種建立荷瘤小鼠模型，考察自組裝體經(jīng)口服和靜脈注射兩種給藥方式的抗腫瘤活性?？诜M自組裝體無(wú)明顯抗腫瘤活性，注射組自組裝體劑量是吉西他濱摩爾量一半時(shí)，抗腫瘤活性與吉西他濱相當(dāng)。而長(zhǎng)循環(huán)自組裝體的注射劑量是吉西他濱摩爾量一半時(shí)，抗腫瘤活性明顯提高。
　　7.脂質(zhì)前藥自組裝體的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布
　　CPDG自組裝體于昆明