吉西他濱脂質(zhì)前藥自組裝體的研究.pdf

1、惡性腫瘤是威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，化療仍是治療惡性腫瘤的主要手段之一。多數(shù)化療藥物都存在明顯的療效-劑量依賴關系，足夠大的藥物劑量可表現(xiàn)出顯著的抗瘤效果，但也對機體正常組織產(chǎn)生明顯的毒副作用。將藥物定向的輸入到腫瘤發(fā)生部位，已經(jīng)成為了研究熱點。自組裝藥物傳遞系統(tǒng)(SADDS)是指具有一定兩親性的藥物或前藥在水溶液中自組裝成高度分散的聚集體。自組裝藥物傳遞系統(tǒng)的兩親性使其對生物膜有很好的親和性和透過性，微粒分散特性使其在體內(nèi)有靶向性

2、、粘附性。因此，自組裝藥物傳遞系統(tǒng)可以高效的將藥物傳遞至靶器官、組織和細胞中。
　　 本文以水溶性嘧啶類脫氧核苷類似物抗腫瘤藥物吉西他濱(GEM)為模型藥物，將GEM親脂衍生化后得到脂質(zhì)前藥(OPG)，制備其自組裝體，考察其體內(nèi)外行為的一般規(guī)律。具體研究容包括：
　　 1.吉西他濱脂質(zhì)前藥的合成及性質(zhì)
　　 設計并合成了吉西他濱脂質(zhì)前藥：合成了吉西他濱的脂質(zhì)前藥，包括十八酰吉西他濱(OPG)、十四酰吉西他濱(TD

3、G)、十二酰吉西他濱(LAG)，對其結(jié)構(gòu)進行確證。考察了前藥的溶解性，以及Langmuir單分子膜的性質(zhì)。
　　 吉西他濱脂質(zhì)衍生化后脂溶性增加，溶解性主要由溶質(zhì)分子與溶劑分子之間的氫鍵作用和疏水相互作用決定。吉西他濱脂質(zhì)前藥具有較好的成膜性，具備形成自組裝體的兩親性。
　　 2.吉西他濱脂質(zhì)前藥自組裝體的制備及結(jié)構(gòu)特點
　　 采用四氫呋喃(THF)注入法，添加膽固醇基琥珀酰基聚乙二醇(CHS-PEG1500)制

4、備得到了高度分散、均勻穩(wěn)定的OPG自組裝體。透射電子顯微鏡和激光粒度分析儀觀察其形態(tài)、粒徑和Zeta電位，自組裝體為類球形囊泡，平均表觀粒徑202nm，Zeta電位為-29.2 mV。
　　 3.吉西他濱脂質(zhì)前藥自組裝體的物理穩(wěn)定性
　　 考察高溫、高壓、離心沉降、室溫長期放置等對OPG自組裝體的粒徑的影響，高溫、高壓對自組裝體粒徑影響較小，但前藥的含量急劇下降；高速離心(＜10000 rpm)自組裝體粒徑無變化，粒子不

5、易聚集；室溫放置OPG自組裝體能長期保持穩(wěn)定；重分散性好。
　　 4.吉西他濱脂質(zhì)前藥自組裝體的化學穩(wěn)定性
　　 以HPLC為含量測定方法，考察了OPG自組裝體在不同pH緩沖液、不同動物血漿中的降解情況。結(jié)果顯示OPG在中性環(huán)境pH7.4緩沖液較pH2.0、pH5.5、pH9.0、pH12.0的緩沖液中穩(wěn)定，t1/2=37 h。而OPG自組裝體在不同種屬動物血漿中的降解速率有所差異，其中在人血漿中降解較快，在兔、大鼠血漿

6、中降解較緩慢。在小鼠和犬血漿中降解適中，t1/2為22 h左右。但未檢測到原料藥吉西他濱，其原因可能為：降解產(chǎn)生的吉西他濱進一步降解成雙氟脫氧胞嘧啶核苷。
　　 5.OPG自組裝體在昆明小鼠體內(nèi)的藥代動力學和組織分布OPG自組裝體于正常昆明小鼠靜脈注射給藥后迅速從血液向各主要組織(肝、脾)分布，分布t1/2為1.2min；消除t1/2為56.7min；選用H22小鼠肝癌細胞株，建立了荷瘤昆明小鼠模型，OPG自組裝體于荷瘤昆明小鼠

7、靜脈注射給藥后仍迅速從血液向肝脾組織分布，分布t1/2為1.4min；消除t1/215.4min，沒有達到預期的腫瘤靶向性。
　　 6.OPG自組裝體在荷瘤昆明小鼠體內(nèi)的初步藥效學實驗建立了昆明小鼠H22肝癌模型，尾靜脈于接種后第1、4、8、12天給藥。實驗結(jié)果表明從小鼠體重及腫瘤體積評價，OPG自組裝體組與陰性對照組有明顯差別，p＜0.05，證明OPG自組裝體具有抗腫瘤作用。但OPG自組裝體和原料藥GEM組相比，抑瘤率沒有顯著