降血壓藥物厄貝沙坦的晶型研究.pdf

1、厄貝沙坦(Irbesartan)，白色或類白色粉末，化學名為:2-丁基-3-[4-[2-（1H-四唑-5-基）苯基]芐基]-1，3-二氮雜螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮，分子式C25H28N6O，相對分子質(zhì)量為428.5，是一種血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑，用于治療高血壓、左心室肥厚、糖尿病腎病和心力衰竭等血液類疾病。厄貝沙坦屬于多晶型藥物，中國專利CN1061656C公開了厄貝沙坦A和B兩種晶型及其制備方法。其中，A晶型因其穩(wěn)定性好、生

2、物利用度高而作為原料藥(API)用在制劑生產(chǎn)上。
　　本課題主要對厄貝沙坦的晶型進行了研究，首先，成功制備了無靜電的厄貝沙坦球形大顆粒產(chǎn)品。其次，利用多種溶劑成功培養(yǎng)了B晶型單晶體，解析了其結(jié)構(gòu)，并且初步研究了B晶型的擇優(yōu)取向?qū)ζ淅砘再|(zhì)的影響。最后，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)技術(shù)成功制得了厄貝沙坦的無定型產(chǎn)品，并用多種測試技術(shù)分析了其理化性質(zhì)。具體內(nèi)容如下:
　　(1)利用快速冷卻析晶技術(shù)，獲得了A晶型厄貝沙坦球形大顆粒，并成功消除了A

3、晶型厄貝沙坦粉末的靜電現(xiàn)象。通過粉末X射線衍射、掃描電鏡和熱力學分析等測試技術(shù)，表征了大顆粒產(chǎn)品的性能，結(jié)果表明快速冷卻技術(shù)能有效的消除其靜電現(xiàn)象，提高產(chǎn)率，增大產(chǎn)品顆粒尺寸(80～120μm)。同時測定了大顆粒產(chǎn)品的穩(wěn)定性能，結(jié)果表明其在40±3℃、60±5％RH條件下具有良好的濕熱穩(wěn)定性。此外，本課題制備的大顆粒產(chǎn)品較傳統(tǒng)制備工藝得到的晶型粒徑更大，流動性更好，表觀溶解度更佳。
　　(2)通過控制物料比和調(diào)整溶劑體系，成功培養(yǎng)

4、出B晶型厄貝沙坦單晶體。經(jīng)過單晶X射線衍射測試得到了B晶型厄貝沙坦相關(guān)晶體學數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示:B晶型屬于三斜晶系，P-1(2)空間群，晶胞參數(shù)如下:a=9.3445(7)(A)，b=11.1434(9)(A)，c=12.1603(8)(A)，α=112.910(7)°，β=90.739(6)°，γ=105.208(7)°，晶胞體積為1116.05(17)(A)3，晶胞內(nèi)分子數(shù)為Z=2。測得其熔點為188.82℃，表觀溶解度為6.26mg/

5、mL，產(chǎn)品粒徑約為150μm。
　　(3)利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)技術(shù)成功制備了厄貝沙坦無定型態(tài)。制備方法為:將厄貝沙坦粗品溶解于乙醇和水的混合溶媒中，在一定溫度下完全溶解至澄清，在高溫(70℃)和低真空度下(0.09～0.1MPa)旋轉(zhuǎn)(200r/min)蒸發(fā)1h，取出烘干得到產(chǎn)物即為無定型厄貝沙坦。無定型厄貝沙坦的PXRD對應在12.86°和19.58°處有兩個寬而彌散的非晶峰。在125～165℃發(fā)生不可逆固固相變，由無定型轉(zhuǎn)變?yōu)锳晶型，