正電型β-環(huán)糊精的合成及其手性分離性能研究.pdf

1、隨著現(xiàn)代分離技術(shù)的發(fā)展，環(huán)糊精化學在手性分離領(lǐng)域正發(fā)揮著日益增長的作用。正電型環(huán)糊精其正電中心可以與酸性藥物或氨基酸形成靜電作用，與天然或中性環(huán)糊精相比，正電型環(huán)糊精展現(xiàn)了良好的水溶性及優(yōu)異的手性識別性能。通過調(diào)節(jié)取代基的類型以及位置，選擇性地化學修飾，可以獲得結(jié)構(gòu)確定的環(huán)糊精衍生物。本論文的研究內(nèi)容是合成一系列單一異構(gòu)的正電型β-環(huán)糊精（單、雙或全取代），以構(gòu)建靜電作用和氫鍵作用來增強手性識別驅(qū)動力為理念，在環(huán)糊精的6-位引入單個或兩

2、個正電中心、正電側(cè)基引入含氧基團構(gòu)建氫鍵作用。以高效毛細管電泳或高效液相色譜為分析手段，考察了設計的正電型環(huán)糊精對酸性、氨基酸、中性甚至堿性外消旋體的手性拆分能力，通過優(yōu)化分離條件、結(jié)合分子模擬，揭示了多重驅(qū)動力增強手性識別的機理。
　　首先，設計并合成了八種6-位單取代烷銨基-β-環(huán)糊精氯化物。以6A-(2-羥乙銨基)-β-環(huán)糊精氯化物(HEtAMCD)為手性選擇劑，成功地在毛細管電泳中對超過20多種酸性藥物和丹磺酰氨基酸消旋體

3、實現(xiàn)了基線分離。對多數(shù)外消旋體而言，HEtAMCD濃度為10mM、pH6.0的背景電解質(zhì)為最佳分離條件，并且通過一維和二維(ROESY)核磁共振技術(shù)考察了HEtAMCD與扁桃體酸對映體絡合物的作用方式;針對六種代表性外消旋體的手性分離，在研究的手性拆分劑濃度范圍內(nèi)(1～20mM)，HEtAMCD、6A-(3-羥丙銨基)-β-環(huán)糊精氯化物(HPrAMCD)、6A-(4-羥丁銨基)-β-環(huán)糊精氯化物(HBuAMCD)和6A-(3-甲氧基丙銨

4、基)-β-環(huán)糊精氯化物(MPrAMCD)的手性拆分性能最佳。通過實驗結(jié)構(gòu)計算得到了這四種環(huán)糊精與每種單一對映體絡合物的穩(wěn)定絡合常數(shù)(K)，理論選擇性(αcplx)和理論最佳添加劑濃度(Copt)。其余四種環(huán)糊精由于水溶解性較差，手性拆分能力也有限。對比發(fā)現(xiàn)三個碳鏈和單一烷基取代的環(huán)糊精的手性分離能力最為優(yōu)異，甲氧基和羥基在不同的烷基鏈中表現(xiàn)出不同的手性識別優(yōu)勢。
　　其次，以蓋布瑞爾反應為路徑合成出6-位單取代、咪唑鎓基和銨基兼具

5、的雙正電型環(huán)糊精。合成路線中使用咪唑烷基取代的鄰苯二甲酰亞胺為親核試劑前驅(qū)體，通過調(diào)節(jié)胺基脫保護的順序得到兩種不同的親核試劑，分別合成了6A-[3-(銨基烷基)-1-咪唑鎓基]-β-環(huán)糊精氯化物和6A-咪唑基烷銨基-β-環(huán)糊精氯化物兩個系列的正電型環(huán)糊精。以6A-[3-(4-銨基丁基)-1-咪唑鎓基]-β-環(huán)糊精氯化物為代表，探究了其不同濃度下對八種丹磺酰氨基酸和七種酸性藥物的手性分離情況。在2.5mM濃度下的所有消旋體即能實現(xiàn)基線分離

6、，比單一正電荷的咪唑鎓基或銨基環(huán)糊精具有一定的手性分離優(yōu)勢。
　　再次，創(chuàng)新地采用了點擊反應制備出用于毛細管電泳流動相的6-位AC雙取代正電型環(huán)糊精。區(qū)別于傳統(tǒng)的“蓋帽”法制備雙取代環(huán)糊精，采用親核性更強的均三甲基苯磺酰氯對6A-疊氮基-β-環(huán)糊精進行取代，由于空間位阻效應得到了6-位AC雙取代的環(huán)糊精前驅(qū)體。緊接著對均三甲基苯磺?；M行親核取代及對疊氮基點擊反應，可以得到6-位AC雙取代正電型環(huán)糊精。其中，6A-[4-(2-羥乙

7、基)-1，2，3-三唑基]-6C-[3-(3-甲氧基丙基)-1-咪唑鎓基]-β-環(huán)糊精氯化物具有兩個共軛功能團，5mM時對丹磺酰氨基酸的展現(xiàn)出優(yōu)異的手性拆分性能。6A-[4-(2-羥乙基)-1，2，3-三唑基]-6C-（3-甲氧基丙銨基）-β-環(huán)糊精氯化物能對酸性藥物和丹磺酰氨基酸都能實現(xiàn)很好的分離，與MPrAMCD相比，三唑基的引入在一定程度上能改善環(huán)糊精對丹磺酰氨基酸的手性識別能力。
　　最后，以3-氯-4-甲基苯異氰酸酯對6

8、-位AC雙取代正電型環(huán)糊精進行全取代，再通過點擊反應共價鍵合至炔基化硅膠表面，獲得了用于高效液相色譜的苯甲酰胺功能化環(huán)糊精手性固定相。在純甲醇的流動相條件下，可以對除橙皮素和柚皮素外的7種黃烷酮類消旋體實現(xiàn)手性拆分，其中，對7-甲氧基黃烷酮的分離度超過了8.0。進一步研究發(fā)現(xiàn)，流動相中甲醇與水的比例，可有效調(diào)節(jié)該固定相的手性拆分性能。添加不同pH緩沖液情況下，手性固定相對其它中性、酸性及堿性藥物，都展現(xiàn)出一定的分離能力。尤其對酸性藥物，