多靶點有機金屬芳環(huán)釕基抗腫瘤化合物的合成及性質(zhì)研究.pdf

1、癌又稱為惡性腫瘤，是嚴重威脅人類健康的疾病之一。目前部分應用于治療惡性腫瘤的臨床化學藥物的毒副作用大、水溶性差等局限性影響了其應用效果。因此高效低毒的新型抗腫瘤藥物是未來發(fā)展的方向。同時，由于惡性腫瘤的發(fā)病因素較復雜，單靶點的抗腫瘤藥物難以將其治愈。因此多靶點抗腫瘤藥物的研究將是未來抗腫瘤藥物研究的主要發(fā)展方向。另一方面，基于分子生物學，細胞生物學的高通量篩選和計算機模擬篩選是藥物研發(fā)的關鍵環(huán)節(jié)，能大大縮減新藥研發(fā)的周期?；谝陨蟽?nèi)容我

2、們設計合成了8個具有EGFR抑制活性的配體，并從中選取4個具有配位功能的配體合成了五個能同時作用于酪氨酸蛋白激酶和DNA的單分子多靶點有機金屬芳環(huán)釕基抗腫瘤化合物。并對所合成的化合物進行水解、體外生物活性和計算機模擬篩選等方面的研究。研究成果主要包括以下幾個方面：
　　(1)4-苯胺基喹唑啉為母體，設計合成了8個EGFR抑制劑，并從中選取適合與釕配位的4個抑制劑作為配體，合成了5個單分子多靶點抗腫瘤化合物。并對其進行了1H NMR

3、、13C NMR、ESI-MS、元素分析、X-射線單晶衍射等一系列表征。
　　(2)對所合成的8個EGFR抑制劑，我們采用ELISA（酶聯(lián)免疫吸附法）對其EGFR抑制活性進行測定。采用MTT（3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴鹽）法測定抑制劑對五種細胞株：A431（表皮癌細胞）、A549（肺癌細胞）、Hela（宮頸癌細胞）、MCF-7（乳腺癌細胞）和 PC-3（前列腺癌細胞）的抑制活性。實驗表明所合成的8個EG

4、FR抑制劑均有良好的激酶抑制活性和細胞殖抑制活性。
　　(3)對所合成的5個多靶點抗腫瘤化合物，我們采用紫外可見吸收光譜、高效液相色譜和質(zhì)譜對化合物的水解性質(zhì)及水解產(chǎn)物進行研究。采用ELISA對化合物EGFR抑制活性進行測定。采用MTT法測定化合物對五種細胞系：A431、A549、Hela、MCF-7和 PC-3的抑制活性。采用流式細胞術對化合物W3誘導細胞凋亡能力進行測定。采用飛行時間-二次離子質(zhì)譜對化合物W1、W2和W3在細胞