蒽醌類靶向抗腫瘤化合物的合成與性質(zhì)研究.pdf

1、1,4-二取代蒽醌類化合物具有極高的抗腫瘤活性，20世紀(jì)80年代以來被廣泛應(yīng)用于臨床。但因其耐藥性和對(duì)正常組織的毒性，使其臨床應(yīng)用受到限制。在蒽醌類抗腫瘤藥物的基礎(chǔ)上若連接上靶向基團(tuán)，則可以使蒽醌類藥物的抗癌效果更具有針對(duì)性。本論文便是建立在蒽醌類藥物的抗癌作用基礎(chǔ)之上，將靶向分子-生物素與具有抗腫瘤活性的蒽醌類化合物相連接，合成了由生物素介導(dǎo)的1,4-二取代蒽醌類化合物，以及6，9-二取代氮雜蒽醌類化合物。
　　 以鄰苯二甲酸

2、酐和對(duì)苯二酚為初始原料，嘗試采用4種方法合成重要中間體1,4-二[(2-氨乙基)氨基]-9，10-蒽二酮(Ⅱe)，最終確定第四種方法為最佳反應(yīng)路線。然后與靶向分子-生物素縮合合成了由生物素介導(dǎo)的1,4-二[(2-氨乙基)氨基]-9，10-蒽二酮(Ⅱ f)。各步產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均運(yùn)用TLC、IR和1H-NMR進(jìn)行了表征。改進(jìn)了中間體化合物1,4-二羥基蒽醌的分離純化方法，初次嘗試使用乙酸乙酯對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，將產(chǎn)物由棕褐色固體純化為橙色粒狀晶

3、體?？疾齑_定了重要中間體Ⅱe的最佳反應(yīng)物料比為1:20，最佳反應(yīng)時(shí)間為1h，最佳反應(yīng)溫度為50℃，最佳反應(yīng)溶劑為二氧六環(huán)：水=1:1。
　　 以異喹啉為原料，在濃硫酸和發(fā)煙硝酸的作用下生成吡啶-3，4-二羧酸，再與乙酸酐反應(yīng)分子內(nèi)脫水生成吡啶-3，4-二羧酸酐。然后，采用兩種方法合成重要中間體6，9-二-[(2-氨基乙基)氨基]苯并異喹啉-5，10-二酮(Ⅲe)，其中方法二的收率達(dá)到90.46％。最后在DCC的作用下，與生物素連

4、接得到由生物素介導(dǎo)的6，9-二-[(2-氨基乙基)氨基]苯并異喹啉-5，10-二酮(Ⅲf)。并闡述了在合成終產(chǎn)物Ⅲf時(shí)，為什么要將生物素進(jìn)行活化的原理。
　　 本論文研究了目標(biāo)化合物Ⅱe、Ⅱf、Ⅲe和Ⅲf對(duì)正常細(xì)胞L929的毒性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其對(duì)正常細(xì)胞的毒性甚微。而對(duì)腫瘤細(xì)胞A549和Hela卻表現(xiàn)出很好的生長(zhǎng)抑制作用，其IC50結(jié)果為：Ⅲe>Ⅲf>Ⅱe>Ⅱf其中化合物Ⅲe的活性最高。IC50值：Ⅲe>Ⅱe，說明在化合物Ⅱe