多取代雜環(huán)化合物的合成及生物活性研究.pdf

1、微管是成功治療腫瘤的藥物靶點(diǎn)之一，在維持和發(fā)展細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞分裂等方面發(fā)揮重要作用。以微管為靶點(diǎn)的藥物，既可引起微管功能障礙和細(xì)胞凋亡；又可作為腫瘤血管阻斷劑，阻斷血管對(duì)腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給。以微管為作用靶點(diǎn)的現(xiàn)有藥物按其結(jié)合位點(diǎn)分為3類：長(zhǎng)春花生物堿類、紫杉醇類及秋水仙堿類。前兩類均來(lái)自天然產(chǎn)物或其衍生物，固有的大分子結(jié)構(gòu)使得難以全合成，且副作用較大。因此，化學(xué)結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的秋水仙堿及其類似物引起人們的廣泛關(guān)

2、注。本文主要對(duì)以下幾個(gè)方面的工作進(jìn)行了研究：1.對(duì)已知的秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)的微管微絲抑制劑進(jìn)行SAR研究，設(shè)計(jì)了含有不同特征取代基的三個(gè)系列的多取代雜芳環(huán)化合物。 2.以鄰溴苯酚為原料，經(jīng)歷O-烷基化、傅氏?；Ⅳ驶衔铴?鹵代反應(yīng)，得到α-溴代芳酮化合物；以不同烷氧基取代的苯甲醛為原料，經(jīng)歷與溴乙烷格氏試劑反應(yīng)、Jone's氧化反應(yīng)得到芳酮化合物；再與另一分子α-溴代芳酮兩兩偶聯(lián)，共合成8個(gè)重要1,4-二芳基-2,3-二甲基

3、-1,4-丁二酮中間體。3.以1，4-二芳基-2,3-二甲基-1,4-丁二酮為原料，分別與氯化氫的干燥甲醇溶液、Lawesson試劑、乙酸銨、甲胺/冰醋酸或正丁胺/冰醋酸在一定的條件下脫水環(huán)化，發(fā)生Paal-Knorr反應(yīng)而得到2,5-二芳基-3,4-二甲基呋哺、噻吩、吡咯及N-烷基吡咯化合物。共合成39個(gè)多取代的雜芳環(huán)目標(biāo)物，其中37個(gè)為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜和碳譜確證。 4.以多取代雜環(huán)化合物為原料，在

4、催化劑PdCl2(dppf)、配體DPPF及堿t-BuONa作用下，與各種取代胺(脂肪伯胺、脂肪仲胺、芳香伯胺及EDG-芳香伯胺)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)而得到含有不同取代胺基的多取代雜環(huán)目標(biāo)物。共合成了38個(gè)不同取代胺修飾的多取代雜芳環(huán)目標(biāo)物，均為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜和碳譜確證，并選取目標(biāo)物112進(jìn)行X-射線衍射分析，得到了晶體結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)。 5.對(duì)所合成的目標(biāo)物進(jìn)行初步生物活性評(píng)價(jià)。對(duì)體外人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株的抗