2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
已閱讀1頁(yè),還剩59頁(yè)未讀, 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡(jiǎn)介

1、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)是由Steinman和Cohn在小鼠脾臟中所發(fā)現(xiàn)的一種具有樹(shù)枝狀突起的獨(dú)特形態(tài)的細(xì)胞。DC是目前已知的最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞,它是特異性免疫應(yīng)答的觸發(fā)者,因?yàn)樗軌虼碳こ跏夹蚑細(xì)胞(na(i)ve T cell)活化和增殖,而M(Φ)、B細(xì)胞等只能觸發(fā)已活化的T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答。而且也有報(bào)道表明,活化的DC細(xì)胞能產(chǎn)生釋放大量的炎癥因子TNF-α和IL-6等。而大量炎性因子的釋放

2、促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生發(fā)展進(jìn)一步誘導(dǎo)多器官功能衰竭。故對(duì)可調(diào)控DC功能的相關(guān)分子進(jìn)行研究具有重要意義。
  同時(shí),細(xì)胞凋亡與固有免疫的關(guān)系仍是目前研究的熱點(diǎn),凋亡相關(guān)分子對(duì)固有免疫的調(diào)節(jié)效應(yīng)也逐漸被人們所關(guān)注。以往研究表明,作為TNFR和TNF家族重要成員的Fas和FasL分子是經(jīng)典的凋亡誘導(dǎo)信號(hào),但近年來(lái)的研究表明,F(xiàn)as和FasL也可以分別傳遞信號(hào),發(fā)揮不同于凋亡誘導(dǎo)的效應(yīng)。FasL分子與Fas受體結(jié)合后,表達(dá)FasL分

3、子的細(xì)胞其自身在FasL分子反向信號(hào)的作用下發(fā)生相應(yīng)改變。相關(guān)的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)也證明,F(xiàn)asL分子作為共刺激分子參與胸腺細(xì)胞成熟和成熟T細(xì)胞活化、增殖的過(guò)程,并且FasL分子,作為陽(yáng)性選擇的必需分子能夠調(diào)節(jié)TCR與MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子的親和力并提高胸腺細(xì)胞陽(yáng)性選擇的效能,但其發(fā)揮效應(yīng)的具體機(jī)制尚不清楚。樹(shù)突狀細(xì)胞表面也表達(dá)FasL蛋白,但是FasL反向信號(hào)是否在DC中發(fā)揮效應(yīng)仍有待進(jìn)一步研究。
  之前的實(shí)驗(yàn)工作發(fā)現(xiàn),活化性抗Fa

4、s抗體Jo-2不能有效誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞的凋亡,反而誘導(dǎo)DC表型和功能的成熟,并分泌釋放細(xì)胞因子IL-1β和多種趨化因子。為了深入研究FasL反向信號(hào)在DC中的非凋亡效應(yīng),用Fas-Fc融合蛋白來(lái)模擬Fas分子的作用刺激野生型小鼠骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞(Bone marrow-derived dendritic cells,BMDC),觀察炎癥因子的分泌、表型、吞噬能力以及抗原提呈能力的變化。初步實(shí)驗(yàn)表明BMDC在Fas-Fc的作用下IL-6

5、和TNF-α分泌增加,且DC表面MHCⅡ和CD86的表達(dá)明顯上調(diào),CD80和CD40的表達(dá)輕微上調(diào),且DC吞噬功能輕度減弱以及抗原提呈能力一定程度上有所提升。為進(jìn)一步確認(rèn)該現(xiàn)象,用FasLgld(FasL分子胞外段分子突變致胞外結(jié)合Fas功能缺失及胞內(nèi)無(wú)法傳遞信號(hào))小鼠進(jìn)一步驗(yàn)證了FasL的反向信號(hào)對(duì)BMDC的效應(yīng),發(fā)現(xiàn)FasLgld小鼠來(lái)源的BMDC在Fas-Fc的作用下,TNF-α和IL-6的分泌減少,抗原提呈能力降低。為了進(jìn)一步確

6、認(rèn)該現(xiàn)象,利用了FasLΔIntra小鼠(FasL分子胞外段能結(jié)合并觸發(fā)Fas信號(hào),但FasL分子胞內(nèi)段突變不能有效激活下游信號(hào)通路),結(jié)果基本與FasLgld小鼠相一致。而且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),野生型小鼠來(lái)源的BMDC在某些MAPK通路抑制劑和Fas-Fc的共同作用下,TNF-α和IL-6的分泌減少,這說(shuō)明FasL胞內(nèi)信號(hào)促進(jìn)DC分泌炎癥因子,并且這一效應(yīng)與MAPK通路相關(guān),Western blot結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了這一現(xiàn)象。由于TNF-

7、α和IL-6的分泌與多種疾病如自身免疫性疾病及感染性疾病相關(guān),因此,研究FasL的反向信號(hào)對(duì)其分泌的影響及機(jī)制,將進(jìn)一步加深人們對(duì)自身免疫疾病及炎癥等疾病的發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識(shí),為尋找這些疾病的治療方案提供新思路。
  另一方面,知道FasL分子反向信號(hào)能誘導(dǎo)炎癥因子的大量釋放,而炎癥因子的大量釋放是系統(tǒng)性感染的重要特征。因此,想知道FasL反向信號(hào)在系統(tǒng)性感染過(guò)程中發(fā)揮怎樣的效用。建立了真菌系統(tǒng)性感染模型,將一定量的白色念珠菌通過(guò)尾靜

8、脈分別注入WT、FasLgld、FasLΔIntra小鼠體內(nèi),結(jié)果發(fā)現(xiàn)FasLgld小鼠總體生存率提高,在感染48h后肝、腎真菌負(fù)荷量減少;同樣地,F(xiàn)asLΔIntra小鼠對(duì)真菌感染也不敏感,其生存期明顯延長(zhǎng),并且血清中的IL-6和TNF-α的釋放顯著降低,且感染48h后,F(xiàn)asLΔIntra小鼠腎臟的真菌負(fù)荷量顯著減少。這一系列結(jié)果提示FasL反向信號(hào)的活化可能與真菌系統(tǒng)性感染導(dǎo)致的炎癥損害及預(yù)后相關(guān)。已知重要的模式識(shí)別受體Toll樣

9、受體(Toll-like receptors,TLR)和C型凝集素型受體(C-type lectin receptors,CLR)在識(shí)別細(xì)菌和真菌并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的過(guò)程中發(fā)揮重要作用,而大量研究表明CLR能夠結(jié)合大多數(shù)真菌細(xì)胞壁暴露的β-葡聚糖或甘露糖等配體分子,在抗真菌感染免疫中發(fā)揮主要作用。CLR,包括dectin-1,dectin-2,甘露糖受體,DC-SIGN和Mincle等在內(nèi)能夠識(shí)別結(jié)合真菌的多糖,誘導(dǎo)DC分泌TNFα、IL-

10、1β、IL-6和IL-23以及趨化因子CCL2、CXCL1及CCL3。而之前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明FasL分子突變后的小鼠對(duì)于系統(tǒng)性真菌感染不敏感,炎癥因子釋放減少,這也提示FasL反向信號(hào)可能與CLR信號(hào)傳導(dǎo)通路存在相互影響。為了驗(yàn)證DC的FasL效應(yīng)在抗真菌感染反應(yīng)中的作用,進(jìn)一步研究DC中FasL與CLR的交互作用,通過(guò)體外培養(yǎng)WT、FasLΔIntra小鼠來(lái)源的BMDC,分別給予2μg/ml的zymd(dectin-1激活劑)、2μg

11、/ml的mannan(dectin-2激活劑)刺激DC24h,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FasLΔIntra來(lái)源的BMDCIL-6和TNF-α的分泌量顯著降低;同樣地,用Fas-Fc刺激WT和CLR缺陷小鼠(dectin-1-/-和dectin-2-/-小鼠)來(lái)源的BMDC,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CLR缺陷小鼠IL-6、TNF-α因子分泌減少。這也進(jìn)一步驗(yàn)證了FasL與CLR存在交互作用,但其分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
  綜上所述,F(xiàn)asL分子反向信號(hào)通過(guò)多條經(jīng)

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒(méi)有圖紙預(yù)覽就沒(méi)有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 眾賞文庫(kù)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

最新文檔

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論