生物素介導(dǎo)的基于鬼臼毒素的配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、合成和生物評(píng)價(jià)及氮雜環(huán)化合物庫(kù)的構(gòu)建.pdf

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。傳統(tǒng)的治療方法存在著選擇性差、毒副作用大及易產(chǎn)生耐藥等缺點(diǎn)。配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)則是以腫瘤細(xì)胞表面某些過(guò)度表達(dá)的受體為靶點(diǎn)，利用受體與配體的特異性反應(yīng)，使配體與受體結(jié)合，具有導(dǎo)向作用的配體將藥物靶向傳送到腫瘤位點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向給藥。近年來(lái)，配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)已經(jīng)成為開(kāi)發(fā)抗癌和抗腫瘤藥物的有效手段。由于小分子有機(jī)化合物配體的相對(duì)較低的分子量、可以迅速擴(kuò)散出血管，進(jìn)而快速滲透到組織深處的

2、特點(diǎn)，以小分子有機(jī)化合物為配體的靶向藥物傳遞系統(tǒng)引起了藥學(xué)工作者更廣泛的關(guān)注。而鬼臼毒素是一種具有天然活性的木質(zhì)素類(lèi)化合物，近年來(lái)許多研究表明鬼臼毒素是一類(lèi)非常重要的具有抗腫瘤作用的先導(dǎo)化合物，其衍生物的抗腫瘤活性也一直備受關(guān)注。
　　本論文對(duì)文獻(xiàn)中報(bào)道的及有臨床應(yīng)用的配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)行了綜述，并對(duì)鬼臼毒素的抗腫瘤作用機(jī)制及其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了討論，同時(shí)綜述了小分子-藥物共軛物的設(shè)計(jì)原則。在此基礎(chǔ)上，我們以生物素為配體，可自裂解

3、的二硫鍵為連接橋，4'-去甲基表鬼臼毒素為活性藥物設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)小分子-藥物共軛物。所有的目標(biāo)化合物均經(jīng)過(guò)1H NMR、13C NMR、HPLC-HRMS和熔點(diǎn)表征。
　　在體外腫瘤細(xì)胞篩選中，所設(shè)計(jì)的化合物對(duì)生物素受體過(guò)表達(dá)的人早幼粒急性白血病細(xì)胞株HL-60(BR+)和人宮頸癌細(xì)胞株Hela(BR+)有較好的增殖抑制活性，但是略低于陽(yáng)性藥物依托泊苷。所合成化合物的后續(xù)靶向性和作用機(jī)制研究仍在繼續(xù)。
　　化合物庫(kù)的高通量篩

4、選依然是新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑之一，含氮雜環(huán)在已上市的藥物中占有很大的比例，因此構(gòu)建數(shù)量巨大的含氮雜環(huán)化合物庫(kù)對(duì)于發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物具有極其重要的意義。論文的第三部分利用新的化學(xué)方法構(gòu)建了三類(lèi)共計(jì)50個(gè)含氮雜環(huán)化合物。首先，我們以烯烴疊氮化合物和2-羥基-1，4-萘醌為原料，在乙酸錳催化條件下，開(kāi)發(fā)了一種新型的、簡(jiǎn)便的、經(jīng)濟(jì)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率地制備功能化的苯并[f]吲哚-4，9-二酮類(lèi)化合物。其次，我們以烯烴疊氮化合物和4-羥基香豆素為原料，經(jīng)