頭孢孟多酯鈉的合成工藝研究.pdf

1、頭孢孟多酯鈉是第二代頭孢霉素廣譜抗菌藥物，該藥對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，安全長(zhǎng)效，且耐受性好，不良反應(yīng)少，在臨床上應(yīng)用廣泛。但是其存在劇毒原料三氟化硼乙腈和乙腈作為溶劑，同時(shí)雜質(zhì)游離酸含量較高影響了用藥安全性。
　　本論文通過(guò)對(duì)頭孢孟多酯鈉的綠色合成技術(shù)進(jìn)行研究，探索工藝路線(xiàn)短、步驟少的合成新工藝，主要工作如下：
　　1.新催化劑和保護(hù)劑在頭孢孟多酯鈉中間體合成反應(yīng)研究：使用安全的固體絡(luò)合物三氟化硼碳酸二甲酯作為催化劑來(lái)替代傳統(tǒng)的

2、三氟化硼乙腈或濃硫酸合成中間體(6R,7R)-7-氨基-3-[[（1-甲基-1-H-四氮唑-5-基）硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸（7-ATCA），產(chǎn)品的收率為124.1％（wt%），比文獻(xiàn)值提高12%。在7-ATCA和甲酰化扁桃酰氯縮合反應(yīng)時(shí)，用六甲基雙硅脲作保護(hù)劑，對(duì)-NH2基和-COOH進(jìn)行保護(hù)，可縮短硅烷基化時(shí)間1.5小時(shí)，降低硅烷基化溫度10℃，提高硅烷化程度；
　　2.

3、綠色溶劑替代技術(shù)研究：在合成7-ATCA·HCl時(shí)采用碳酸二甲酯代替高毒難回收的乙腈溶劑；在7-ATCA和甲酰化扁桃酰氯縮合反應(yīng)過(guò)程中，取消有致癌作用的 N,N-二甲基苯胺縛酸劑，減少反應(yīng)體系的溶劑種類(lèi)，避免文獻(xiàn)報(bào)道使用丙酮、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇和四氫呋喃等多種混合溶劑，同時(shí)將頭孢孟多酯酸反應(yīng)體系直接用于成鹽結(jié)晶，大幅度降低溶劑用量，減少三廢產(chǎn)生和排放量。
　　3.頭孢孟多酯鈉中間體合成反應(yīng)優(yōu)化：對(duì)酰氯的用量、?；磻?yīng)溫度、反應(yīng)

4、時(shí)間進(jìn)行優(yōu)化，最佳的合成工藝為7-ATCA·HCl：甲?；馓阴Ｂ群线m的比例是1:1.1~1.2，?；瘻囟葹?0~15℃，酰化反應(yīng)時(shí)間2.5h，去除原有工藝中要求的蒸餾環(huán)節(jié)，得到的孢孟多酯酸純度好98.3%，頭孢孟多游離酸含量低0.81%，低于文獻(xiàn)報(bào)道3.8%，減少了物料中間損耗、縮短生產(chǎn)周期、降低產(chǎn)品能耗和提高生產(chǎn)效率。制得的頭孢孟多酯酸溶液不需要結(jié)晶干燥環(huán)節(jié)，直接與成鹽劑生成鈉鹽。通過(guò)對(duì)成鹽劑、吸附劑的選擇、鈉鹽結(jié)晶溫度和養(yǎng)晶時(shí)間的

5、控制，所得的結(jié)晶顆粒均勻，溶液色好。
　　4、頭孢孟多酯鈉質(zhì)量穩(wěn)定性研究:根據(jù)上述頭孢孟多酯鈉工藝技術(shù)改進(jìn)所獲得的工藝參數(shù)，進(jìn)行了放大試驗(yàn)，依照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄 XIX C藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則和《中國(guó)藥典》2010年版二部頭孢孟多酯鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，進(jìn)行加速試驗(yàn)，考察重點(diǎn)項(xiàng)目含量、頭孢孟多、比旋度、吸光度、pH、溶液色、最大單雜、有關(guān)物質(zhì)及水分等成分變化，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的加速試驗(yàn)所考察項(xiàng)目仍符合《中國(guó)藥典》2010年版二部

6、頭孢孟多酯鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明該產(chǎn)品質(zhì)量較穩(wěn)定的。
　　本工藝路線(xiàn)短、步驟少；沒(méi)有使用劇毒原料和試劑，所用的溶劑較單一、安全，且大多數(shù)能回收，符合清潔化生產(chǎn)要求；反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，合成過(guò)程所用的原料易得，所得產(chǎn)物收率高，總收率達(dá)到82.5%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的75.5%，質(zhì)量穩(wěn)定，色澤好，頭孢孟多游離酸含量低＜0.8%，遠(yuǎn)低于中國(guó)藥典規(guī)定≤9.5%和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的＜3.8%，不需加助溶劑碳酸鈉可直接用于注射劑，數(shù)據(jù)重復(fù)性好，是一條可