噁二唑與咪唑并吡嗪類新型HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑的設計、合成與活性研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired immuno deficiency syndrome,AIDS),俗稱艾滋病,是由人體免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)感染并導致人體防御機能缺陷而易于發(fā)生機會性感染和腫瘤的臨床綜合征。HIV屬于逆轉錄病毒科,慢病毒亞科成員,其逆轉錄過程需要逆轉錄酶的參與。逆轉錄酶(Reverse transcfiptase,RT)是病毒復制周期中的關鍵酶,因此成為抗

2、病毒藥物設計的重要靶點。
  按照化學結構和作用機制的不同,RT抑制劑可以分為核苷類抑制劑(NRTIs)和非核苷類抑制劑(NNRTIs)兩大類。前者作為RT的競爭性抑制劑和DNA鏈合成的終止劑,而后者為非競爭性變構抑制劑,通過干擾RT的活性構象發(fā)揮抗HIV作用。非核苷類逆轉錄酶抑制劑具有高效低毒、選擇性高等優(yōu)點,成為高效抗逆轉錄病毒療法(Highlyactive antiretrovir althe rapy,HAART)的重要組

3、成部分。然而,耐藥株的迅速出現(xiàn)和藥代動力學性質差等問題也給臨床治療帶來了新的挑戰(zhàn),開發(fā)新型NNRTIs也成為科學研究的重要方向。
  1.新型噁二唑類HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑研究
  本論文在綜合了2-芐基-5-苯胺-噁二唑類、芳唑巰乙酰胺類HIV-1NNRTIs的結構特點和結合模式的基礎上,以分子雜合的藥物設計理念為指導,將噁二唑類NNRTIs右側苯胺替換為巰乙酰胺藥效團,再將酰胺改造為clickchemistry

4、形成的生物電子等排體1,2,3-三氮唑以形成多重氫鍵作用,將苯環(huán)改為芐基以使分子能夠深入P236周圍的溶劑開口區(qū),增加抑制劑與NNIBP的結合位點,設計并合成了一系列新型噁二唑類HIV-1NNRTIs。目標化合物的合成以2,6-二氯苯乙酸為起始原料,與水合肼反應生成酰肼后,再與二硫化碳環(huán)合生成巰基噁二唑中間體,再接著與溴丙炔進行親核取代反應生成末端炔基化合物,之后與各種疊氮取代基發(fā)生clickchemistry反應生成目標產物。對目標化

5、合物進行了細胞水平抗HIV-1活性評價,結果顯示其對HIV-1的抑制作用不明顯,這可能與化合物的理化性質、分子活性構象的展開等有關。
  2.新型咪唑并吡嗪類HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑研究
  咪唑并吡嗪類目標化合物根據(jù)依曲韋林與RT的結合模式和構效關系研究,運用生物電子等排原理,以咪唑并吡嗪母環(huán)代替依曲韋林的嘧啶母環(huán),在保留原有優(yōu)勢取代基的基礎上,期望駢合咪唑環(huán)的引入能夠使目標化合物與V179/G138溶劑開口區(qū)周圍

6、的氨基酸產生相互作用,從而增加與非核苷類逆轉錄酶抑制劑疏水腔多位點的結合力。目標化合物的合成以2-氨基-3,5-二溴吡嗪為起始原料,經(jīng)與40%氯乙醛成環(huán)生成咪唑并吡嗪母環(huán),再經(jīng)兩翼芳環(huán)取代得到相應的終產物。體外抑制RT活性試驗顯示,MP-4c活性與TMC125相當,大部分化合物的活性明顯高于奈韋拉平,活性結果使設計思想得到驗證。分子模擬結果顯示化合物的結合模式與設計思想吻合,這為結構改造提供了新思路。
  總之,本文根據(jù)分子雜合、

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