1，3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2，2，4-三酮（TTDDs）新型非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成及活性研究.pdf

1、獲得性免疫缺陷綜合癥俗稱艾滋病(Acquried immunodeficiency syndromeAIDS)，是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)引起的傳染性疾病。HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，其逆轉(zhuǎn)錄過程就是在病毒逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，以病毒RNA為模板合成前病毒DNA的過程，病毒DNA迅速整合到宿主DNA中，從而完成轉(zhuǎn)錄、翻譯等整個(gè)生長周期。 逆轉(zhuǎn)錄酶在病毒生命周期中的獨(dú)特功能使其成為

2、抗病毒治療的重要靶點(diǎn)。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分為兩類：核苷類和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI<,s>)通過與底物的相似性，競爭性地與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，從而阻斷病毒RNA鏈的延伸，作為鏈的終止劑而抑制酶的活性；而非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI<,s>)則是通過與逆轉(zhuǎn)錄酶的作用底物三磷酸脫氧核苷作用位點(diǎn)的附近區(qū)域非競爭性結(jié)合，通過改變作用位點(diǎn)的構(gòu)象從而抑制酶的活性。 取代噻吩[3,4-e][1，2,4]噻二嗪三酮(T

3、TDs)衍生物是新近發(fā)現(xiàn)的一類非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，先導(dǎo)化合物QM9652l和QM96625具有較高的抗HIV-1活性，其中QM96625的EC<,50>為O.1μM，SI>1190。而取代苯并[2，1，3]噻二嗪三酮(BTDs)是在開發(fā)抗病毒藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)能在低摩爾濃度抑制HIV-1的一類化合物。其中化合物62和63對HIV-l抑制活性達(dá)到μM水平。為了更好的了解這些化合物與逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)合模型，得到更高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物

4、，本研究以HIV-1 RT為作用靶點(diǎn)，基于NNRTIs-RT復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，依據(jù)生物電子等排體藥物設(shè)計(jì)原理，以TTD<,s>和BTD<,s>為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)、合成了一系列新型的1，3-二取代噻吩[3，2-e][2，1，3]噻二嗪-2,2,4-三酮(TTDD<,s>)類化合物。該類化合物與TTDs和BTDs類化合物相比，具有如下結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：(1)噻吩并噻二嗪母環(huán)上保留了TTDs結(jié)構(gòu)中的五元噻吩環(huán)，但改變了噻吩環(huán)上雜原子的位置；(2)

5、六元環(huán)噻二嗪采用了BTDs中2,1，3．噻二嗪結(jié)構(gòu)骨架；(3)N<,1>和N<,3>上取代基保留了。TTDs和BTDs類化合物中具有兩個(gè)π電子結(jié)構(gòu)的芐基或取代芐基等活性基團(tuán)，以滿足NNRTIs-RT“蝴蝶”模型的適配性要求。 合成反應(yīng)采用3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯為原料，通過氯磺化，環(huán)合和中和等一鍋燴反應(yīng)得到母環(huán)(6a-c)，最后經(jīng)烷基化反應(yīng)，生成終產(chǎn)物TTDDs(7al-13，7b1-12和7c1-13)。實(shí)驗(yàn)共合成了三個(gè)系列

6、41個(gè)全新結(jié)構(gòu)的化合物，所合成化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)由IR、MS以及IH-NMR，<'13>t3C-NMR等光譜分析所確證。 將設(shè)計(jì)合成的TTDDs兩類衍生物(6a，6b，7al-13和7b1-12)對感染HIV-1(RIB)的MT-4細(xì)胞進(jìn)行了抗HIV-1活性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，化合物7a2-6活性較強(qiáng)，Ecso在4-7uM之間，選擇指數(shù)(SI)在37-76之間。其中活性最強(qiáng)，選擇性最大的先導(dǎo)化合物是N<,1>-(3-氰基)芐基)N3

7、-芐基-噻吩[3,2-e][2，l，3]噻二嗪三酮(7a6)，其EC<,so>、CC<,50>分別為4 gM、305．5uM，選擇指數(shù)SI為76。 構(gòu)效關(guān)系分析表明：(1)N<,l>、N<,3>位雙取代是維持活性所必須的，N<,3>位單取代的化合物完全沒有活性；(2)N<,1>、N<,3>位上的活性取代基應(yīng)是具有π電子體系的芳香基，如芐基、取代的芐基等；(3)N<,3>上芐基的對位連接吸電基團(tuán)(如：F)將使化合物活性降低；(4)

8、N<,l>位上取代芐基的鄰位和間位連接鹵素和氰基將提高化合物的活性。N<,1>位芐基上不同取代基的活性順序是：鄰位和間位取代的芐基>2,4-Cl<,2>-芐基>對位取代的芐基。 總之，我們以高活性的先導(dǎo)化合物TTDs和BTDs為模板，開拓性的采用一鍋燴合成法，優(yōu)化了反應(yīng)路線，提高了總反應(yīng)收率。最終合成得到三個(gè)系列的全新化合物，并對其中兩個(gè)系列進(jìn)行抗HIV-1活性篩選，得到5個(gè)較高活性的化合物，其中7a6是具有進(jìn)一步研究與開發(fā)價(jià)值