吡唑并噻二嗪及噻吩并噻二嗪非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和活性研究.pdf

1、獲得性免疫缺陷綜合癥俗稱艾滋病(Acquried immunodeficiency syndromeAIDS)，是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)引起的傳染性疾病。HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，分為HIV-1和HIV-2兩種類型。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase RT)在病毒生命周期中起重要作用。病毒通過逆轉(zhuǎn)錄酶將單鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA，隨后病毒DNA迅速

2、整合到宿主DNA中，從而完成轉(zhuǎn)錄、翻譯等整個(gè)生命周期。 逆轉(zhuǎn)錄酶在病毒生命周期中的獨(dú)特功能使其成為抗病毒治療的重要靶點(diǎn)。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分為兩類：核苷類和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)通過與底物的相似性，競(jìng)爭(zhēng)性地與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，從而阻斷病毒DNA鏈的延伸，作為鏈的終止劑而抑制酶的活性；而非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑fNNRTIs)則是通過與逆轉(zhuǎn)錄酶的作用底物三磷酸脫氧核苷作用位點(diǎn)的附近區(qū)域非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，改

3、變作用位點(diǎn)的構(gòu)象從而抑制酶的活性。 取代的噻吩并[3,4-e][1,2,4]噻二嗪衍生物(TTDs)是新近發(fā)現(xiàn)的一類對(duì)HIV-1具有較高活性的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。它不僅對(duì)核苷類藥物耐藥病毒株有抑制作用，而且對(duì)其它一些非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的變異和耐藥病毒株也有一定抑制作用。本研究基于HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶與非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑結(jié)合的“蝴蝶”型晶體結(jié)構(gòu)，以活性TTDs類先導(dǎo)化合物QM96521、QM96539、QM96639

4、以及QM96652作為模板，根據(jù)生物電子等排原理設(shè)計(jì)合成了一系列取代的1,1,3-三氧-2H,4H-吡唑并[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物(五十七個(gè))。合成反應(yīng)以1-甲基-5-氨基磺?；吝?4-甲酸乙酯為原料，通過肼解、疊氮化、Curtius重排、一鍋合成烴化等反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。為了深入探討TTDs呈‘蝴蝶型’構(gòu)型的構(gòu)效關(guān)系，同時(shí)也為了得到具有更高活性的新的TTDs類化合物，我們以l，1，3-三氧-2H,4H-噻吩并[3,4

5、-e][1,2,4]噻二嗪為原料，采用區(qū)域選擇性合成法得到一系列新的4-取代噻吩并噻二嗪衍生物(十四個(gè))。所合成的兩個(gè)系列的衍生物都是全新結(jié)構(gòu)的化合物，尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，其化學(xué)結(jié)構(gòu)由IR、MS以及<'1>H-NMR，<'13>C-NMR等光譜分析所證實(shí)。 所合成的吡唑并噻二嗪衍生物進(jìn)行了體外抗HIV活性篩選。試驗(yàn)結(jié)果表明：部分吡唑并噻二嗪類化合物表現(xiàn)出一定的活性，其中化合物8.13對(duì)HIV-1的活性較高，其EC<,50>達(dá)到57.5

6、 μM；此外，多個(gè)吡唑并噻二嗪類化合物，如8.06、8.09、8.43對(duì)HIV-2表現(xiàn)出一定的活性，其EC<,50>分別為44.7、18.7、38.1 μM。初步的構(gòu)效關(guān)系分析表明五元雜環(huán)并噻二嗪化合物中的五元雜環(huán)對(duì)其抗HIV-1的活性起重要作用，吡唑環(huán)與噻吩環(huán)相比減弱了化合物與RT作用時(shí)的‘蝴蝶型’適配性，使得吡唑并噻二嗪類衍生物的抗HIV-1活性比TTDs先導(dǎo)化合物低。另外，活性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：部分化合物具有抗HIV-2活性，先導(dǎo)化合物的

7、發(fā)現(xiàn)為抗HIV-2抑制劑的研究提供了重要信息，但其作用機(jī)制尚不清楚，將有待于進(jìn)一步的研究。 總之，本論文以TTDs為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)系列，七十一個(gè)全新的化合物，為抗艾滋病毒藥物的研究和開發(fā)提供了有益的嘗試。(1)通過對(duì)吡唑并噻二嗪衍生物的設(shè)計(jì)合成、并經(jīng)抗HIV-1活性試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)了具有全新環(huán)系結(jié)構(gòu)的吡唑并噻二嗪類HIV抑制劑的先導(dǎo)化合物，并對(duì)其進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系分析，為研發(fā)新型的抗HIV-1或HIV-2活性的藥物奠