二芳基嘧啶類HIV-1非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系及分子對接研究.pdf

1、逆轉(zhuǎn)錄酶(Reverse transcriptase,RT)在人體免疫缺陷病毒(human immunodefiency virus,HIV)生命周期中起著重要作用，也是抗 HIV藥物的一個重要靶點?，F(xiàn)有的以RT為靶點的抗HIV藥物主要分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse tra

2、nscriptase inhibitors,NNRTIs)。2008年和2011年分別經(jīng)美國FDA批準上市的新一代NNRTIs藥物TMC125和TMC278都屬于二芳基嘧啶(DAPY)類化合物，兩者均對野生型及多種耐藥性 HIV病毒具有很強抑制作用。因此，DAPY類化合物已成為抗HIV藥物研究領(lǐng)域的熱點之一。
　　本論文就是以DAPY類化合物為研究對象，采用直接藥物分子設(shè)計和間接藥物分子設(shè)計相結(jié)合的方法，研究了三個不同系列的 DA

3、PY類化合物的三維定量構(gòu)效關(guān)系以及與其作用靶點HIV-1 RT的結(jié)合方式。為開發(fā)高效的DAPY類抗HIV藥物提供了一定的理論指導。
　　主要工作如下：
　　1.采用比較分子立場分析(Comparative molecular field analysis,CoMFA)和比較分子相似指數(shù)分析(Comparative molecular similarity analysis,CoMSIA)相結(jié)合方法，研究了39個萘取代二芳基嘧

4、啶類化合物(naph-DAPYs)的三維結(jié)構(gòu)與抑制HIV-1活性之間的定量關(guān)系，得到了預報能力很好的 CoMFA和 CoMSIA模型。再利用分子對接方法，將39個naph-DAPYs對接到其作用靶點HIV-1RT的活性位點，從理論上分析兩者之間結(jié)合模式和作用力。
　　2.將3D-QSAR(CoMFA和CoMSIA)和分子對接方法相結(jié)合，研究了36個二芳基嘧啶類似物(DAPY Analogues)的結(jié)構(gòu)與抗HIV-1活性之間定量關(guān)系

5、及這些化合物與HIV-1RT之間作用力，最后從立體性，靜電性，氫鍵作用，疏水作用等方面探討了這些化合物與HIV-1RT之間結(jié)合方式。
　　3.結(jié)合文獻，分析了41個CH2-DAPYs的活性與結(jié)構(gòu)之間關(guān)系，再利用分子對接方法將41個化合物對接到HIV-1 RT的活性結(jié)合口袋，分析這些化合物與HIV-1RT的結(jié)合模式和作用力。
　　4.對上述三個系列化合物的共性進行研究，用DISCOtech模塊搜索共同藥效團模型，并進行CoMF