HIV-1抑制劑的研究Ⅰ-非核苷類(lèi)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑DAPYs類(lèi)似物的分子設(shè)計(jì)、合成與構(gòu)效關(guān)系的研究;Ⅱ-逆轉(zhuǎn)錄酶與整合酶以靶點(diǎn)抑制劑DABOs類(lèi)似物的分子設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、二芳基嘧啶類(lèi)化合物(Diarylpyrimidines，DAPY)是一類(lèi)重要非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)，因其對(duì)諸多單突變和雙突變耐藥病毒株顯示出很強(qiáng)抑制活性且具有較小的毒副作用而倍受關(guān)注，其中代表性化合物Etravirine(TMC125)于2008年被FDA批準(zhǔn)上市，而新一代DAPY化合物Rilpivirine(TMC278)現(xiàn)處于三期臨床正待被批準(zhǔn)上市。本論文擬選取Rilpivirine和Etravirine為先導(dǎo)化合物

2、，設(shè)計(jì)新型的DAPY類(lèi)目標(biāo)化合物。
　　首先，采用ONIOM2(B3LNP/6-31(d，p)：PM3)計(jì)算Dapivirine(TMC120)與HIV-1 RT的疏水性結(jié)合袋(NNIBP)各殘基的結(jié)合能，結(jié)果表明Dapivirine與RT具有兩大作用：1)與殘基Tys181的π-π堆積作用；2)與殘基Lys101形成雙氫鍵。在此基礎(chǔ)上，我們構(gòu)建了DAPY類(lèi)化合物對(duì)野生型和耐藥型L100I，Y181C和Y188L的2D-QSAR模

3、型。2D-QSAR模型提示一個(gè)具有良好活性并能有效抑制耐藥病毒株的DAPY類(lèi)化合物具有如下特征：1)由于C-O和C-N鍵的鍵長(zhǎng)比較相近，故左邊連接基原子最好為N或者O；2)左苯環(huán)上具有氰基官能團(tuán)，能增強(qiáng)與殘基Tyr181的π-π堆積作用，從而有效制耐藥病毒株L100I和Y188L。
　　在2D-OSAR模型和分子對(duì)接模型的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了75個(gè)新型的DAPY類(lèi)目標(biāo)化合物?？笻IV活性測(cè)試結(jié)果表明所設(shè)計(jì)的DAPY類(lèi)目標(biāo)化合物均具有

4、很強(qiáng)的抑制活性，其中18個(gè)目標(biāo)化合物抑制HIV-1野生型病毒株活性小于10納摩爾，其中9個(gè)目標(biāo)化合物抗HIV-1野生型病毒株活性高于依法韋侖，而且所設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物均具有較高的選擇性指數(shù)，其中化合物1bk的SI值高達(dá)18萬(wàn)(EC50=1.6 nM)。通過(guò)測(cè)試抑制耐藥病毒株RES056(103N+181C)揭示大部分萘環(huán)06位被氰基取代的目標(biāo)化合物對(duì)耐藥病毒株具有較強(qiáng)的抑制活性，有5個(gè)化合物的抑制活性?xún)?yōu)于依法韋侖(EC50=0.41μM)

5、，其中以化合物8bp和8bq抑制活性最高，EC50值分別為0.16μM和0.15μM，且其選擇性指數(shù)SI大于2.5萬(wàn)。因此，這兩個(gè)化合物分別命名為FDU-1r和FDU-1t作為臨床侯選藥物進(jìn)行進(jìn)一步的研究開(kāi)發(fā)，以期開(kāi)發(fā)出具有我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病藥物。
　　在DAPY類(lèi)化合物TMC120與RT酶晶體結(jié)構(gòu)中TMC120的藥效構(gòu)象基礎(chǔ)上，建立目標(biāo)化合物的3D-QSAR(CoMFA and CoMSIA)模型。從立體、靜電和氫鍵作用等方

6、面探討了所設(shè)計(jì)目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系，為下一步DAPY類(lèi)化合物進(jìn)一步設(shè)計(jì)奠定了理論基礎(chǔ)。
　　第二部分內(nèi)容是逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶雙靶點(diǎn)抑制劑DABOs的分子設(shè)計(jì)，合成及抗HIV活性研究。基于整合酶抑制劑raltegravir的分子結(jié)構(gòu)與非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑DABOs的結(jié)構(gòu)相似性，設(shè)計(jì)了一類(lèi)新型的逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶雙靶點(diǎn)抑制劑S-DABOs目標(biāo)化合物，初步合成了4個(gè)雙靶點(diǎn)抑制劑S-DABOs目標(biāo)化合物15a-d和1個(gè)對(duì)比化合物19。