HIV-1抑制劑的研究Ⅰ-非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑DAPYs類似物的分子設(shè)計、合成與構(gòu)效關(guān)系的研究;Ⅱ-逆轉(zhuǎn)錄酶與整合酶以靶點抑制劑DABOs類似物的分子設(shè)計、合成及活性研究.pdf

1、二芳基嘧啶類化合物(Diarylpyrimidines，DAPY)是一類重要非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)，因其對諸多單突變和雙突變耐藥病毒株顯示出很強抑制活性且具有較小的毒副作用而倍受關(guān)注，其中代表性化合物Etravirine(TMC125)于2008年被FDA批準(zhǔn)上市，而新一代DAPY化合物Rilpivirine(TMC278)現(xiàn)處于三期臨床正待被批準(zhǔn)上市。本論文擬選取Rilpivirine和Etravirine為先導(dǎo)化合物

2、，設(shè)計新型的DAPY類目標(biāo)化合物。
　　首先，采用ONIOM2(B3LNP/6-31(d，p)：PM3)計算Dapivirine(TMC120)與HIV-1 RT的疏水性結(jié)合袋(NNIBP)各殘基的結(jié)合能，結(jié)果表明Dapivirine與RT具有兩大作用：1)與殘基Tys181的π-π堆積作用；2)與殘基Lys101形成雙氫鍵。在此基礎(chǔ)上，我們構(gòu)建了DAPY類化合物對野生型和耐藥型L100I，Y181C和Y188L的2D-QSAR模

3、型。2D-QSAR模型提示一個具有良好活性并能有效抑制耐藥病毒株的DAPY類化合物具有如下特征：1)由于C-O和C-N鍵的鍵長比較相近，故左邊連接基原子最好為N或者O；2)左苯環(huán)上具有氰基官能團，能增強與殘基Tyr181的π-π堆積作用，從而有效制耐藥病毒株L100I和Y188L。
　　在2D-OSAR模型和分子對接模型的基礎(chǔ)上，設(shè)計合成了75個新型的DAPY類目標(biāo)化合物?？笻IV活性測試結(jié)果表明所設(shè)計的DAPY類目標(biāo)化合物均具有

4、很強的抑制活性，其中18個目標(biāo)化合物抑制HIV-1野生型病毒株活性小于10納摩爾，其中9個目標(biāo)化合物抗HIV-1野生型病毒株活性高于依法韋侖，而且所設(shè)計的目標(biāo)化合物均具有較高的選擇性指數(shù)，其中化合物1bk的SI值高達18萬(EC50=1.6 nM)。通過測試抑制耐藥病毒株RES056(103N+181C)揭示大部分萘環(huán)06位被氰基取代的目標(biāo)化合物對耐藥病毒株具有較強的抑制活性，有5個化合物的抑制活性優(yōu)于依法韋侖(EC50=0.41μM)

5、，其中以化合物8bp和8bq抑制活性最高，EC50值分別為0.16μM和0.15μM，且其選擇性指數(shù)SI大于2.5萬。因此，這兩個化合物分別命名為FDU-1r和FDU-1t作為臨床侯選藥物進行進一步的研究開發(fā)，以期開發(fā)出具有我國知識產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病藥物。
　　在DAPY類化合物TMC120與RT酶晶體結(jié)構(gòu)中TMC120的藥效構(gòu)象基礎(chǔ)上，建立目標(biāo)化合物的3D-QSAR(CoMFA and CoMSIA)模型。從立體、靜電和氫鍵作用等方

6、面探討了所設(shè)計目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系，為下一步DAPY類化合物進一步設(shè)計奠定了理論基礎(chǔ)。
　　第二部分內(nèi)容是逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶雙靶點抑制劑DABOs的分子設(shè)計，合成及抗HIV活性研究?；谡厦敢种苿﹔altegravir的分子結(jié)構(gòu)與非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑DABOs的結(jié)構(gòu)相似性，設(shè)計了一類新型的逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶雙靶點抑制劑S-DABOs目標(biāo)化合物，初步合成了4個雙靶點抑制劑S-DABOs目標(biāo)化合物15a-d和1個對比化合物19。