新型吲哚咔唑類抗煙草花葉病毒藥物的設(shè)計與合成.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、素有“植物癌癥”之稱的植物病毒病,是全世界水稻、蔬菜和煙草等農(nóng)作物普遍發(fā)生的一類病害,給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成巨大的損失。煙草花葉病毒作為植物病毒的典型代表和被廣泛研究的模式病毒,它是一種感染性強、危害性大的植物病毒。有效防治TMV是農(nóng)藥和抗病毒藥物研究領(lǐng)域中的熱門課題,高效抗TMV藥物的研究具有重要的理論意義和現(xiàn)實意義。
   安托芬等娃兒藤生物堿最初是在2001年由姚宇澄、黃潤秋等從牛心樸子草中分離得到,生物活性研究表明此類化合物具有

2、高效的抗TMV活體活性。本課題組對安托芬的抗TMV機制進行了較為深入的研究,研究發(fā)現(xiàn)安托芬與TMVRNA和TMV oriRNA發(fā)生強相互作用而不與TMV殼蛋白發(fā)生相互作用;分子計算研究也初步表明安托芬能結(jié)合于TMV起始組裝位點序列的GAA的空腔,占據(jù)了殼蛋白部分氨基酸殘基的結(jié)合位點;病毒組裝研究表明,安托芬能有效抑制病毒的組裝,組裝的抑制率達86%。簡要地說,安托芬能強親和力地與TMVRNA作用、有效抑制病毒組裝,從而實現(xiàn)抗TMV的目的

3、。
   基于安托芬的抗TMV作用機制,我們設(shè)計、合成了系列吲哚咔唑類化合物。最初設(shè)計的新型靶向TMV RNA的抗TMV藥物的目標(biāo)化合物——含有馬來酸酐或馬來酰亞胺結(jié)構(gòu)的吲哚[2,3-c]咔唑具有大的芳香共軛結(jié)構(gòu)且含有2個活性氨基的生物堿,具有靶向TMV RNA的潛能,此類化合物最大的優(yōu)勢是反應(yīng)效率高、產(chǎn)物純化簡便、合成方法簡易,這也是我們所對新型抗TMV藥物的設(shè)計的重要決定因素。我們首先從含有馬來酸酐或馬來酰亞胺結(jié)構(gòu)的吲哚[2

4、,3-c]咔唑出發(fā),設(shè)計、合成了不同取代修飾的含有馬來酸酐或馬來酰亞胺結(jié)構(gòu)的吲哚[2,3-c]咔唑。之后我們對此類化合物在結(jié)構(gòu)優(yōu)化的是對馬來酸酐結(jié)構(gòu)和馬來酰亞胺結(jié)構(gòu)進行不同形式的還原,從中得到具有較高抗TMV活體活性的吲哚[2,3-c]咔唑的2,5-二氫吡咯還原物,這也符合我們對此類化合物更可能地靶向TMV RNA的預(yù)期。而后我們將此類化合物與有機酸成鹽,以期提高化合物水溶性且保持或提高抗TMV活體活性。最后我們將此類化合物在合成以及初

5、步的構(gòu)效關(guān)系應(yīng)用于吲哚[3,2-a]咔唑化合物,并得到較好的驗證。我們共合成了55個、兩大類吲哚咔唑類化合物,其中包括14個含雙羰基結(jié)構(gòu)的吲哚[2,3-c]咔唑化合物、17個吲哚[2,3-c]咔唑的還原物及衍生物、12個吲哚[2,3-c]吡咯[3,4-a]咔唑的鹽衍生物和12個吲哚[3,2-a]咔唑化合物。
   抗TMV活體實驗表明,多數(shù)含雙羰基五元環(huán)或六元環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚[2,3-c]咔唑化合物的抗TMV活體活性較低,其中2,3

6、-亞甲基二氧取代的吲哚[2,3-c]咔唑化合物具有與對照藥病毒唑相當(dāng)?shù)目筎MV活體活性。在吲哚[2,3-c]咔唑的不同還原產(chǎn)物中,吲哚[2,3-c]咔唑的2,5-二氫吡咯還原物具有較高的抗TMV活體活性,多甲氧基取代的吲哚[2,3-c]咔唑的2,5-二氫吡咯還原物的抗TMV活體活性得到提高。吲哚[2,3-c]咔唑的2,5-二氫吡咯還原物的有機酸的鹽衍生物的抗TMV活體活性與有機酸相關(guān),其中D-酒石酸、甲基磺酸等表現(xiàn)出較為顯著地抗TMV活

7、體活性的提高。在系列吲哚[3,2-a]咔唑化合物中,多甲氧基的合理修飾有利于提高化合物的抗TMV活體活性,且含馬來酰亞胺結(jié)構(gòu)的吲哚[3,2-a]咔唑的雙羰基還原產(chǎn)物能顯著地提高化合物的抗TMV活體活性。不管是吲哚[2,3-c]咔唑還是吲哚[3,2-a]咔唑化合物,雙羰基還原后的2,5-二氫吡咯還原物表現(xiàn)出較好的抗TMV活體活性,甲氧基的合理修飾能提高化合物的抗TMV活體活性。
   此外,通過計算研究和熒光滴定實驗初步證實吲哚[

8、2,3-c]咔唑或吲哚[3,2-a]咔唑化合物的2,5-二氫吡咯還原物能作用于TMV RNA,具有靶向TMV RNA的能力,為靶向病毒RNA的抗植物病毒藥物的合理設(shè)計提供了一定的理論依據(jù)。
   總的來說,我們實現(xiàn)了基于安托芬特殊的抗TMV機制進行靶向TMV RNA的新型抗TMV藥物的有效設(shè)計,我們完成了對含有馬來酸酐或馬來酰亞胺結(jié)構(gòu)的吲哚[2,3-c]咔唑以及吲哚[3,2-a]咔唑不同形式的還原,我們研究了吲哚咔唑類化合物的抗

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