三維氨基酸描述子在肽類定量構(gòu)效關(guān)系研究中的應(yīng)用.pdf

1、近年來，定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)作為一種間接方法，在計算機輔助藥物分子設(shè)計中得到了廣泛的應(yīng)用，并已經(jīng)成為一種不可或缺的工具。進(jìn)行QSAR研究的關(guān)鍵前提和重要組成部分是分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化。眾所周知，氨基酸的序列中隱藏著肽和蛋白質(zhì)的功能信息及空間結(jié)構(gòu)。因此，氨基酸的結(jié)構(gòu)信息對肽的QSAR研究至關(guān)重要。此外，由于三維(Three dimension，3D)描

2、述子能夠直接反映受體和底物在分子作用過程中的非鍵合相互作用特征，因此據(jù)此所建的定量構(gòu)效模型在物化意義上更為明確。
　　本文將三種從生物分子的最基本結(jié)構(gòu)特征出發(fā)，并綜合立體、電子、疏水效應(yīng)和分子整體三維結(jié)構(gòu)信息，以及內(nèi)部原子之間相互作用和外部分子影響的三維氨基酸描述子，引入幾種肽類藥物的結(jié)構(gòu)與生物活性的QSAR模型，為將來此類藥物分子的功能預(yù)測提供了理論指導(dǎo)。此外，文中將全部樣本劃分為訓(xùn)練集和測試集兩個部分，由訓(xùn)練集樣本建立QSAR

3、模型，采用留一法(leave one out，LOO)內(nèi)部驗證對模型進(jìn)行質(zhì)量評價，并使用多種評價函數(shù)，對模型的外部預(yù)測能力進(jìn)行了評價，確保了模型的真實有效性。
　　本文開展的具體工作有:
　　(1)將從20種天然氨基酸三維信息中提取出的721個描述子變量經(jīng)過主成分分析(principal component analysis，PCA)而得到的三維氨基酸描述子-SVTD(ScoresVector of Three Dimens

4、ion Descriptors)，應(yīng)用于21個后葉催產(chǎn)素及65個HLA(humanleukocyte antigen)-A*0201限制性CTL(cytotoxic T lymphocyte)表位肽樣本的定量構(gòu)效研究中，取得了理想的結(jié)果。使用多元線性回歸(multiple linear regression，MLR)建模，同時采用內(nèi)部和外部雙重驗證的辦法對所建模型的穩(wěn)定性進(jìn)行深入分析和檢驗。對于后葉催產(chǎn)素樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcu

5、m)、留一法交互校驗(Cross-validation，CV)相關(guān)系數(shù)(Rcv)和外部樣本校驗相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.981，0.962，0.966。對于HLA-A*0201限制性CTL表位肽樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互校驗相關(guān)系數(shù)(Rcv)和外部樣本校驗相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.949，0.899，0.922。結(jié)果表明SVTD描述子能很好地表征肽類分子的結(jié)構(gòu)信息，所建模型具有很好的擬合能力和預(yù)測能力，為該

6、類藥物的開發(fā)提供了理論指導(dǎo)。
　　(2)將從20種天然氨基酸的空間構(gòu)型中得到的WHIM(weighted holisticinvariant molecular)描述子進(jìn)行主成分分析得到的權(quán)重整體不變分子指數(shù)主成分得分矢量VSW(vector of principal component scores for weighted holistic invariantmolecular index)，應(yīng)用于152個HLA-A*0201

7、限制性CTL表位肽以及101個陽離子抗菌肽樣本的定量構(gòu)效關(guān)系研究中。對于HLA-A*0201限制性CTL表位肽樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互校驗相關(guān)系數(shù)(Rcv)和外部樣本校驗相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.806，0.756，0.693。對于抗菌肽樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互校驗相關(guān)系數(shù)(Rcv)和外部樣本校驗相關(guān)系數(shù)(Qext)分別為0.869，0.834，0.702。結(jié)果表明VSW描述子可用于肽

8、類藥物的活性預(yù)測和新型藥物的分子設(shè)計。
　　(3)將從天然氨基酸中得到的23種電子作用力，37種空間作用力，54種疏水作用力和5種氫鍵作用力進(jìn)行主成分分析得到的分離物化性質(zhì)得分DPPS(dividedphysicochemical property scores)，應(yīng)用于58個血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和25個HLA-Cw*0102表位肽的定量構(gòu)效研究中。對于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑樣本，所得模型的相關(guān)系數(shù)(Rcum)、留一法交互校驗相