三維氨基酸描述子在肽類定量構效關系研究中的應用.pdf

1、近年來，定量構效關系(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)作為一種間接方法，在計算機輔助藥物分子設計中得到了廣泛的應用，并已經成為一種不可或缺的工具。進行QSAR研究的關鍵前提和重要組成部分是分子結構參數化。眾所周知，氨基酸的序列中隱藏著肽和蛋白質的功能信息及空間結構。因此，氨基酸的結構信息對肽的QSAR研究至關重要。此外，由于三維(Three dimension，3D)描

2、述子能夠直接反映受體和底物在分子作用過程中的非鍵合相互作用特征，因此據此所建的定量構效模型在物化意義上更為明確。
　　本文將三種從生物分子的最基本結構特征出發(fā)，并綜合立體、電子、疏水效應和分子整體三維結構信息，以及內部原子之間相互作用和外部分子影響的三維氨基酸描述子，引入幾種肽類藥物的結構與生物活性的QSAR模型，為將來此類藥物分子的功能預測提供了理論指導。此外，文中將全部樣本劃分為訓練集和測試集兩個部分，由訓練集樣本建立QSAR

3、模型，采用留一法(leave one out，LOO)內部驗證對模型進行質量評價，并使用多種評價函數，對模型的外部預測能力進行了評價，確保了模型的真實有效性。
　　本文開展的具體工作有:
　　(1)將從20種天然氨基酸三維信息中提取出的721個描述子變量經過主成分分析(principal component analysis，PCA)而得到的三維氨基酸描述子-SVTD(ScoresVector of Three Dimens

4、ion Descriptors)，應用于21個后葉催產素及65個HLA(humanleukocyte antigen)-A*0201限制性CTL(cytotoxic T lymphocyte)表位肽樣本的定量構效研究中，取得了理想的結果。使用多元線性回歸(multiple linear regression，MLR)建模，同時采用內部和外部雙重驗證的辦法對所建模型的穩(wěn)定性進行深入分析和檢驗。對于后葉催產素樣本，所得模型的相關系數(Rcu

5、m)、留一法交互校驗(Cross-validation，CV)相關系數(Rcv)和外部樣本校驗相關系數(Qext)分別為0.981，0.962，0.966。對于HLA-A*0201限制性CTL表位肽樣本，所得模型的相關系數(Rcum)、留一法交互校驗相關系數(Rcv)和外部樣本校驗相關系數(Qext)分別為0.949，0.899，0.922。結果表明SVTD描述子能很好地表征肽類分子的結構信息，所建模型具有很好的擬合能力和預測能力，為該

6、類藥物的開發(fā)提供了理論指導。
　　(2)將從20種天然氨基酸的空間構型中得到的WHIM(weighted holisticinvariant molecular)描述子進行主成分分析得到的權重整體不變分子指數主成分得分矢量VSW(vector of principal component scores for weighted holistic invariantmolecular index)，應用于152個HLA-A*0201

7、限制性CTL表位肽以及101個陽離子抗菌肽樣本的定量構效關系研究中。對于HLA-A*0201限制性CTL表位肽樣本，所得模型的相關系數(Rcum)、留一法交互校驗相關系數(Rcv)和外部樣本校驗相關系數(Qext)分別為0.806，0.756，0.693。對于抗菌肽樣本，所得模型的相關系數(Rcum)、留一法交互校驗相關系數(Rcv)和外部樣本校驗相關系數(Qext)分別為0.869，0.834，0.702。結果表明VSW描述子可用于肽

8、類藥物的活性預測和新型藥物的分子設計。
　　(3)將從天然氨基酸中得到的23種電子作用力，37種空間作用力，54種疏水作用力和5種氫鍵作用力進行主成分分析得到的分離物化性質得分DPPS(dividedphysicochemical property scores)，應用于58個血管緊張素轉化酶抑制劑和25個HLA-Cw*0102表位肽的定量構效研究中。對于血管緊張素轉化酶抑制劑樣本，所得模型的相關系數(Rcum)、留一法交互校驗相