新型分子結構表征在定量構效關系中的應用研究.pdf

1、分子結構表征(molecular structural characterization,MSC)是當代藥物分子設計與藥效評價中不可缺少的重要技術，同時也是定量構效關系(quantitativestructure-activity relationship，QSAR)研究涉及到的第一個環(huán)節(jié)。它的核心思想是將一個有機分子的結構和性質特征轉化為一組特征代碼，并伎這個過程中信息損失達到最小。目前流行的表征方法包括二維拓撲描述子和三維分子場描述

2、子等。本研究小組以原子電性和原子間距離描述不同分子環(huán)境中各類原子之間的相互作用，并結合原子類型劃分方案，提出了用于表征藥物主要是有機藥物分子結構的新型矢量型結構描述子：原子電性作用矢量(atomic electronegativity interactionvector，AEIV)和三維全息原子場作用矢量(three-dimensional holographic vector ofatomic interaction field，3D

3、-HoVAIF)，并進行了初步分析。研究內容如下：
　　 ①借助原子電性作用矢量和原子雜化狀態(tài)指數(shù)，對39種丁烷衍生物類木脂素共計854個等價碳原子進行表征，并建立用于模擬該類分子13CNMR化學位移的多元線性回歸方程。所得定量結構波譜關系模型及留一法交互檢驗相關系數(shù)分別為R2=0.962和Q2=0.925。進一步用從馬尾松松針分離所得新木脂素中20個13CNMR化學位移對模型進行外部驗證，預測結果與實驗值較接近。表明所建模型有

4、良好穩(wěn)定性和泛化力，可對丁烷衍生物類木脂素13CNMR譜學數(shù)據準確模擬。
　　 ②進一步探討AEIV的適用性。利用原子電性作用矢量描述Mannich堿中C=O與P=O所處的化學環(huán)境，并與其伸縮振動吸收峰位相關聯(lián)，利用理論計算模擬的手段對化合物分子的紅外譜圖進行歸屬和分析，取得了令人滿意的結果，表明A EⅣ與Mannich堿中C=O與P=O伸縮振動頻率有很好的相關性。
　　 ③運用三維全息原子場作用矢量(3D-HoVAIF

5、)對貓爪草中18種脂肪酸進行QSAR研究。采用逐步回歸(Stepwise Multiple Regression,SMR)進行變量篩選，偏最小二乘回歸(Partial Least Square Regression，PLS)建立定量構效關系模型。所建模型復相關系數(shù)(R2)、留一法交互校驗(CV)復相關系數(shù)(Q2)分別為0.977和0.946。結果表明，3D-HoVAIF能較好表征貓爪草中脂肪酸的結構信息，且所建模型具有較好穩(wěn)定性和預測能

6、力。
　　 ④運用3D-HoVAIF對30個神經氨酸酶抑制劑進行結構表征，采用逐步回歸篩選變量，偏最小二乘回歸建立定量構效關系模型。所建模型的復相關系數(shù)R2、留一法交互校驗(CV)復相關系數(shù)Q2分別為0.624和0.409。得出結論：疏水作用是影響其活性的關鍵因素；3D-HoVAIF能較好表征?；螂孱愃莆锝Y構信息，且所建模型具有較好穩(wěn)定性和預測能力。
　　 ⑤首次將三維全息原子場作用矢量用于二肽毛細管區(qū)帶電泳遷移率預測

7、。為研究經驗模型和多變量分析技術在二肽毛細管區(qū)帶電泳(CZE)淌度預測中的應用，建立了逐步回歸-多元線性回歸(SMR-MLR)模型。數(shù)據集包含53個二肽在pH2.5時測得的淌度值。在眾多經驗模型中，Offord模型(即μ=Q/M2/3)與所選數(shù)據集相關性最好。故將該荷質比形式作為描述子之一建立定量結構-淌度關系(QSMR)模型。其他描述子則來自三維全息原子場作用矢量(3D-HoVAIF)，以表征側鏈氨基酸原子間的靜電、立體和疏水相互作用