酪氨酸激酶抑制劑的分子對接與三維定量構效關系的研究.pdf

1、本論文應用CoMFA方法和對接的方法研究了兩種不同的酪氨酸激酶的抑制劑分子，即c—Kit和FGF(Fibroblast Growth Factor)激酶受體的抑制劑分子。采用對接找到合適的分子構象，通過CoMFA方法建模，分析和探討了靜電場和立體場對配體分子的影響，總結了影響這兩個系列分子活性的主要因素，得到了一些有意義的結果。 (1)對于3-氨基苯并異唑(苯異噻唑)類化合物(c—Kit激酶抑制劑)，對接結合能(Discover

2、y studio)與活性之間有良好的線性關系，其線性相關系數(shù)為R=—0.718。所得coMFA模型的統(tǒng)計學參數(shù)為：q2=0.629，R2=0.953，SD=0.157，F(xiàn)=91.0。一些重要的影響化合物活性的因素為：取代基R1應有的高的正電荷，R3和R4應有大體積，且R4取代基的第一個原子應有高的負電荷，C端末應有高的正電荷，R5應為小體積，取代基X大體積有利。 (2)對于吡啶并異啶類衍生物(FGF激酶抑制劑)，對接結合能(Do

3、ck)與活性之間有比較好的線性關系，其線性相關系數(shù)為R=—0.660。所得CoMFA模型的統(tǒng)計學參數(shù)為：q2=0.718，R2=0.937，SD=0.148，F(xiàn)=59.4。一些重要的影響化合物活性的因素為：R1和R2體積都要適當，且取代基末端正電荷要高，R4和R5大體積有利，且R4取代基的第一個原子應有高的負電荷，C端末應有高的正電荷。 以上研究結果可為這兩種酪氨酸激酶抑制劑衍生物的結構改良、分子設計、合成及作用機理分析提供理論