廣譜沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、沙粒病毒又名砂粒樣病毒（Arenavirus），是一種遍布全球的具有包膜的RNA病毒，包括10種形態(tài)相似、血清學(xué)相關(guān)的病毒。根據(jù)基因型、血清型和出現(xiàn)地區(qū)可系統(tǒng)地分為兩種類型：舊世界型（the Old World Lineages）(如拉沙熱病毒、淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒)和新世界型（the New World Lineages）(如Tacaribe病毒、Junin病毒、Machupo病毒)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有五種人類致病性沙粒病毒，包括拉沙熱病

2、毒（LASV）、淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV），Tacaribe病毒、Junin病毒、Machupo病毒。其中三種（即Lassa病毒，Junin病毒、Machupo病毒）可引起嚴重疾病，死亡率頗高，而Lassa熱具有高度傳染性的特點，并可使感染由人傳遞給人。此外，有人發(fā)現(xiàn)沙粒病毒可導(dǎo)致三角帆蚌瘟病的發(fā)生。由于沙粒病毒引起的疾病與流行性出血熱有些相似，尤其是拉沙熱不但能在人群中傳播，而且還可以在水產(chǎn)生物中傳播，對水產(chǎn)養(yǎng)殖類業(yè)產(chǎn)生巨大

3、的損失。因此對沙粒病毒的研究具有重要的意義。因此，開發(fā)出一種安全和有效地治療沙粒病毒的抑制劑迫在眉睫。
　　目前有研究者不斷開發(fā)出以苯并咪唑類衍生物為骨架的沙粒病毒抑制劑如 ST-37和ST193，并在ST-193的骨架上繼續(xù)開發(fā)出一系列廣譜沙粒病毒抑制劑。顯然，研究不同取代基對這些沙粒病毒抑制劑藥效的影響有利于為該抑制劑的合成提供指導(dǎo)，但迄今尚未有對沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系(three dimensional quant

4、itative structure-activity relationship，3D-QSAR）研究。三維定量構(gòu)效關(guān)系研究作為計算機輔助藥物設(shè)計的重要手段，日益受到人們的廣泛關(guān)注，在新藥的開發(fā)過程中被越來越廣泛的應(yīng)用。比較分子力場分析法(Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA)和在其基礎(chǔ)上開發(fā)的一個新的比較分子間相識性指數(shù)分析法(Comparative Molecular Similarit

5、y Indices Analysis，CoMSIA)是研究藥物-受體的三維定量構(gòu)效關(guān)系的最通用和標(biāo)準(zhǔn)的方法。
　　本文對一批新合成的廣譜沙粒病毒抑制劑采用了3D-QSAR研究，這類化合物數(shù)據(jù)集有47個活性分子。研究選擇了CoMFA和CoMSIA法，建立了沙粒病毒抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系模型，在基于配體疊合的基礎(chǔ)上，得到了最好的CoMSIA模型（Q2=0.518，R2ncv=0.972，R2pre=0.911）,說明該模型的可靠性和