歐司哌米芬的制備及質(zhì)量控制研究.pdf

1、雌性激素是確保婦女生理與心理健康所必需的內(nèi)源性活性物質(zhì)，它在生殖系統(tǒng)、骨組織、心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的生理作用。骨質(zhì)疏松癥和血管疾病的主要發(fā)病原因可能是雌激素水平的降低。因此選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）的應(yīng)用得到發(fā)展。
　　 歐司哌米芬(ospemifene)是由美國(guó)QuatRx制藥公司開發(fā)研制的，作為新型的三苯乙烯類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，用于治愈泌尿生殖系統(tǒng)萎縮。經(jīng)臨床研究證實(shí)，此類藥物服用安全而

2、且具有很好的耐藥性，ospemifene本身的不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于之前的SERMs。
　　 在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)改進(jìn)對(duì)ospemifene的制備進(jìn)行了兩步法合成，第一步由4-羥基二苯甲酮與2-溴乙醇發(fā)生威廉姆遜反應(yīng)生成醚，此步進(jìn)行了對(duì)物料比、是否通入N2、反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)溶劑和溫度對(duì)產(chǎn)率的影響此類條件的考察，其中最為重要的是反應(yīng)物摩爾比的影響極大，當(dāng)2-溴乙醇∶碳酸鉀∶DMF=2∶3∶6時(shí)，使得產(chǎn)率提高到90％以上。第二步由中間體2

3、-（4-苯酰苯氧基）-1-乙醇與3-氯苯丙酮在鋅粉與四氯化鈦的催化下通過(guò)McMurry反應(yīng)生成終產(chǎn)品ospemifene。同樣進(jìn)行了大量的優(yōu)化條件，依次是反應(yīng)物料比、精制溶劑、精制溶劑物料比、還原劑鋅粉、催化劑四氯化鈦及溶劑THF的考察。催化劑四氯化鈦?zhàn)鳛榈蛢r(jià)鈦以其豐富的電子源、高度的親氧性合成了高位阻羰基偶合烯烴，使得產(chǎn)率提高了兩倍，達(dá)到78％。此方法合成工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)。且總產(chǎn)率比文獻(xiàn)報(bào)道有所提高，可達(dá)70％。<

4、br>　　 在對(duì)歐司哌米芬進(jìn)行高效液相色譜分析中，發(fā)現(xiàn)三種相關(guān)物質(zhì)峰，(E/Z)3，4-二苯-1，6-二氯-3-己烯(Imp-1)、（E/Z）2-（4-{2-[4-（2-羥基-乙氧基）-苯基]-1，2-聯(lián)苯-乙烯基}-苯氧基）-乙醇(Imp-2)、(E/Z)2-[4-（羥基-苯基-甲基）-苯氧基]-乙醇(Imp-3)。通過(guò)柱層析分離得出其物質(zhì)。為了更好地完成歐司哌米芬的質(zhì)量控制以及為進(jìn)一步探索新化合物奠定基礎(chǔ)，本實(shí)驗(yàn)對(duì)三種物質(zhì)進(jìn)行了定