DAPY類化合物抗HIV-1野生型與耐藥型病毒的2-D QSAR研究.pdf

1、逆轉錄酶（reverse transcriptase，RT）依靠其DNA聚合酶活性和核糖核酸酶氫活性，將原病毒 RNA轉錄成雙鏈DNA，在HIV-1病毒生命周期中起著重要的作用。非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）作為一類與核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）結構、作用機理迥異的特異性抑制 HIV-RT的化合物，因其結構多樣、高效低毒以及可與其他藥物協(xié)同作用等優(yōu)點，對其研究是發(fā)現(xiàn)新型抗艾滋病藥物的有效途徑和重要方法。DAPY類化合物（D

2、iarylprimidines,二芳基嘧啶類）作為其中中一種，具有對單突變與雙突變毒株有很強的抑制活性和較小的毒副作用。為探明其DAPY類分子作用機理，選擇出高效、高選擇性和較好耐藥性的抗艾滋病藥物分子，定量構效關系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)研究作為分子結構修飾與分子優(yōu)化設計的有力工具，被應用以對抑制HIV-1野生型與耐藥性病毒活性的研究。本文通過DAPY類化合

3、物抑制野生型、單突變 Y181C、L100I、Y188L HIV-1病毒毒株活性的2D-QSAR研究，對DAPY類分子與受體作用機理進行了探討，并提出了新的可能作用模式與優(yōu)化分子結構修飾的方向。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴選擇量化計算的理論層級對DAPY類分子進行結構優(yōu)化。對DAPY類分子進行3個理論層次的量化計算，即半經(jīng)驗RM1，從頭算法HF，密度泛函DFT，得到四個不同精度層次的DAPY類分子優(yōu)化構象模型，即RM1，HF3-2

4、1*，HF6-31*，B3LYP6-31*。分別從這四個分子優(yōu)化構象中讀取量化參數(shù)并建立了對抑制活性的QSAR模型，模型之間表現(xiàn)出的共性或非共性關系，通過比較與討論，可以得到許多有關分子作用機理的信息。⑵選取參數(shù)并構建QSAR模型。側重于分子機理討論，摒棄了其物理化學意義不明確的拓撲參數(shù)。選擇了客觀、準確和形象并具有明確物理意義的量子化學參數(shù)，結合幾何結構參數(shù)、物化參數(shù)、指示性參數(shù)以構建對抑制HIV-1病毒的QSAR模型。在構建模型中采

5、用了多元線性回歸方法，從參數(shù)的選取到模型的構建嚴格遵循數(shù)理統(tǒng)計學的規(guī)律，最終并通過對模型的驗證和顯著性分析以考察模型的穩(wěn)定性與可靠性。⑶所建QSAR模型解釋分子作用機理并提出結構修飾意見。通過比較包含了不同精度層級計算的參數(shù)QSAR模型，分析在不同毒株類型中QSAR模型中重要參數(shù)的顯著性與否，并結合已有的文獻報道，提出了可能的作用模式。通過對重要參數(shù) M8N的比較，模擬了部分分子優(yōu)化構象，其結果顯示出潛在的高抑制活性，以待實驗進一步驗證