基于虛擬篩選的HIV抑制劑研究.pdf

1、艾滋病已逐漸發(fā)展成為嚴重威脅人類健康和社會發(fā)展的一大社會疾病。為尋求具有高效抗HIV活性的先導化合物，基于天然產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)修飾，以期提高活性、降低毒副作用、改善生物利用度。 本文根據(jù)已有文獻報道及相關(guān)活性數(shù)據(jù)，設(shè)計了237個全新結(jié)構(gòu)的芪類衍生物，為了考察氮原子對活性的影響，芪類衍生物的設(shè)計在結(jié)構(gòu)上具有以下特點：分別以吲哚、吡咯、咪唑環(huán)取代母核結(jié)構(gòu)中的一個苯環(huán)，環(huán)上取代基以氨基和含氮的雜環(huán)為主。基于藥物靶標虛擬篩選平臺，對病毒類藥

2、物靶標進行了垂釣，選出了該類化合物的高活性靶標HIV蛋白酶。利用計算機輔助藥物虛擬篩選的方法，分別與HIV蛋白酶的抑制劑結(jié)合位點、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷類抑制劑結(jié)合位點進行了對接計算，研究設(shè)計分子和靶標之間的相互作用。 設(shè)計的化合物表現(xiàn)出集中結(jié)合于HIV蛋白酶活性區(qū)域的特點，這一結(jié)果已經(jīng)為HIV蛋白酶正向?qū)铀C實。根據(jù)Lipinski規(guī)則對設(shè)計分子的類藥性進行預測，通過統(tǒng)計設(shè)計分子的體積、質(zhì)量、可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)、脂水分配系數(shù)以及小分

3、子-蛋白間形成的氫鍵，歸納出分子的理化性質(zhì)與對接結(jié)果中結(jié)合能量的關(guān)系，并分別考察了分子結(jié)構(gòu)中母核及取代基對得分的影響。篩選結(jié)果提示HIV蛋白酶可能是氮雜芪衍生物，尤其是吲哚類芪衍生物抑制HIV的高活性靶標。 為了探討芪類化合物對HIV抑制的雙靶向作用，將設(shè)計的氮雜芪衍生物與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶非核苷類抑制劑的結(jié)合位點進行對接，結(jié)果表明小分子體積對于對接計算非常關(guān)鍵，部分分子由于體積過大而無法得到合理的對接結(jié)果。 以具有HIV-

4、1 Vif抑制活性的黃酮衍生物6-21為基礎(chǔ)，從改善分子水溶性的角度，在分子設(shè)計中引入了磺酸基，由天然黃酮類化合物及其磺酸基取代衍生物組成了測試集，尋找該類分子在HIV-1 Vif蛋白中的結(jié)合位點，提供可供HIV-1 Vif小分子抑制劑設(shè)計的靶點。在對Vif蛋白進行三維結(jié)構(gòu)模建及活性位點預測的基礎(chǔ)上，順利完成了其與黃酮類化合物的分子對接。計算選出的活性位點與文獻報道的Vif和APOBEC3G的活性結(jié)合區(qū)域相關(guān)，所以預測到的活性位點具有一