氟喹諾酮C-3甲叉繞丹寧衍生物的合成和抗腫瘤活性研究.pdf

1、隨著發(fā)病率和死亡率的增加，癌癥已經(jīng)發(fā)展成為了嚴重的公共衛(wèi)生問題?？鼓[瘤藥物的出現(xiàn)對癌癥的治療具有重大意義，但鑒于現(xiàn)有藥物在臨床使用方面存在選擇性差、多藥耐藥性等諸多限制，人們對新型抗腫瘤藥物的需求日益增長。新藥的研究始于先導化合物的發(fā)現(xiàn)，因此，發(fā)現(xiàn)藥理活性顯著、作用選擇性高、分子結(jié)構(gòu)新穎的抗腫瘤先導化合物已經(jīng)成為藥物開發(fā)領域最受矚目的研究熱點之一。
　　拓撲異構(gòu)酶是一種關鍵的的抗腫瘤藥物作用標靶，考慮到原核生物和真核生物的拓撲異構(gòu)

2、酶在功能上的相似性和序列上的同源性，將氟喹諾酮類藥物抑制細菌II型拓撲異構(gòu)酶的抗菌活性轉(zhuǎn)化為對腫瘤細胞的抗增殖活性被認為是可行的，目前的研究報道也證實了這一點。另一方面，繞丹寧被視為一類有潛力的優(yōu)勢構(gòu)架近年來在先導物結(jié)構(gòu)設計方面受到關注。研究發(fā)現(xiàn)繞丹寧類結(jié)構(gòu)中的環(huán)外雙鍵硫原子對于與生物靶標在結(jié)合位點的氫鍵作用和極性相互作用具有重要意義，另外還發(fā)現(xiàn)繞丹寧環(huán)N上的結(jié)構(gòu)修飾是其作用選擇性的關鍵。如果雜環(huán)變成芳香性的，如亞芐基繞丹寧，在與生物靶

3、標的親和性和選擇性方面的表現(xiàn)都更為顯著，這為其結(jié)構(gòu)修飾提供了思路?？鼓[瘤先導物設計開發(fā)領域的諸多研究報道也說明了繞丹寧類結(jié)構(gòu)應用到抗腫瘤方面的潛力。
　　本文設計由伯胺制備一類N上帶有不同取代基的繞丹寧類小分子化合物，然后同制備得到的中間體氟喹諾酮C-3醛通過Knoevenagel縮合得到氟喹諾酮C-3甲叉繞丹寧衍生物作為目標化合物。目標化合物應載有氟喹諾酮母核和 N取代的5-亞芐基繞丹寧兩種優(yōu)勢構(gòu)架或藥效團，達到藥效團拼接和優(yōu)勢

4、構(gòu)架引入的目的，從而期望能在生物活性尤其是抗腫瘤活性方面有較為理想的表現(xiàn)，通過體外抗腫瘤活性篩選對目標化合物進行評價。
　　本文合成了30個目標化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，HRMS，IR表征確認。另外還合成了3個氟喹諾酮C-3甲叉海因類化合物H1～H3，同目標化合物作粗略對照。體外抗Capan-1細胞增殖活性實驗結(jié)果表明：多數(shù)目標化合物對Capan-1細胞具有顯著的抑制活性。其中化合物5h、6h、7g、7h的IC50值處于微摩爾

5、水平,與多柔比星近似。尤其是化合物6a和7a的IC50值甚至達到納摩爾水平。構(gòu)效關系研究顯示：氟喹諾酮C-3 位甲叉基繞丹寧類結(jié)構(gòu)在抗Capan-1腫瘤細胞增殖活性方面具有積極影響。當目標化合物繞丹寧環(huán)N上不帶有取代基(6a、7a)或取代基為對甲苯基(5i、6h、7g)、對甲氧基苯基(5j、6i、7h)時，活性較好，且載有左氧氟沙星氟喹諾酮母核的目標化合物7g、7h活性尤為突出，或與其溶解度較好有關。研究結(jié)果顯示，引入優(yōu)勢構(gòu)架