α，β-不飽和酮衍生物的設(shè)計(jì)合成及活性研究.pdf

1、腫瘤作為人類健康的巨大殺手之一，嚴(yán)重威脅著人類生命健康，它的防治一直是醫(yī)學(xué)界的難題。腫瘤的多藥耐藥性(multidrug resistance，MDR)則是化療失敗的主要原因。因此，MDR已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferases，GSTs)介導(dǎo)的多藥耐藥是腫瘤多藥耐藥性產(chǎn)生的一個(gè)重要的機(jī)制。在GSTs的各種同工酶，一方面作為II相代謝酶，另一方面作為有絲分裂原激活的蛋白激酶(mi

2、togen-activatedproteinkinase，MAPK)途徑的調(diào)節(jié)因子，在人類多種腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生方面起著重要的作用。因此，GSTPl-1成為研究開發(fā)腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑的一個(gè)新穎靶點(diǎn)，以GSTPl-1為靶點(diǎn)開發(fā)新型高效的抗腫瘤藥物已經(jīng)逐漸成為醫(yī)藥學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。 αβ-不飽和酮類衍生物依他尼酸(EA)是GSTPl-1抑制劑，能顯著提高許多化療藥物對(duì)耐藥性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。EA與塞替哌合用可使腫瘤對(duì)塞替哌的敏感性提高，

3、但EA副作用大的缺點(diǎn)限制了其在臨床上的應(yīng)用。以EA為先導(dǎo)化合物，基于我們課題組的初步構(gòu)效關(guān)系研究，我們?cè)O(shè)計(jì)、合成了21個(gè)αβ-不飽和酮衍生物并測(cè)定了其對(duì)GSTPl-1的抑制活性以及化合物對(duì)HL-60和T47D腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性。所合成的化合物均未見文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)通過IR、<'1>H-NMR以及MS確證。體外抑酶活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在40μM濃度下，目標(biāo)化合物N-5、N-6、N-7的GSTPl-1抑制率分別達(dá)到了95.08％、94.6

4、7％、94.81％(EA為94.44％)?；衔颩-5、M-6對(duì)HL-60細(xì)胞的半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度可達(dá)4.58 μM、5.96μM(EA為3.92μM)。構(gòu)效關(guān)系表明，苯環(huán)上3位取代基的存在對(duì)活性來說是重要的；當(dāng)苯環(huán)上只有3位有取代基時(shí)，鹵素取代的化合物比甲基取代的化合物抑酶活性好；αβ-不飽和酮a位甲基取代與乙基取代均有較好的抑酶活性，再延長(zhǎng)側(cè)鏈時(shí)化合物的空間位阻變大可能使化合物與酶的結(jié)合受到影響而活性較低；苯環(huán)上雙取代化合物的細(xì)胞生長(zhǎng)