5-氟尿嘧啶與他米巴羅汀前藥的設(shè)計(jì)、合成及活性研究.pdf

1、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)是一種胸苷酸合成酶抑制劑，現(xiàn)在臨床上廣泛應(yīng)用于治療代謝、腫瘤等疾病，其抗腫瘤效果比較明顯，因此一直作為胃癌、直腸癌、皮膚癌、乳腺癌等治療的首選藥物。但5-氟尿嘧啶在臨床使用中存在著比較嚴(yán)重的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、半衰期短和選擇性較差等不足之處并限制了其廣泛應(yīng)用。
　　他米巴羅汀(tamibarotene，AM80)是一種維甲酸受體α(RARα)亞型選擇性激動(dòng)劑，于2005年在日

2、本上市用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，比全反式維甲酸(ATRA)具有更高的療效、更低的耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，但主要不良反應(yīng)有甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、皮疹、骨痛、維甲酸綜合癥和致畸胎作用等限制了它的臨床應(yīng)用。
　　為了降低5-氟尿嘧啶和他米巴羅汀的毒副作用并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，本研究依據(jù)前藥原理設(shè)計(jì)合成了5-氟尿嘧啶和他米巴羅汀以酯鍵連接的前藥T-5FU。同時(shí)，我們采用體外穩(wěn)定性試驗(yàn)及MTT法評(píng)價(jià)前藥T-5FU的穩(wěn)定性

3、及體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，此外為了進(jìn)一步研究該前藥的藥效，我們進(jìn)一步進(jìn)行了裸鼠體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞活性評(píng)價(jià)。
　　更具體的，本課題通過5-氟尿嘧啶與37％甲醛溶液反應(yīng)引入羥甲基，在DCC和DMAP條件下，直接與他米巴羅汀縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物T-5FU，且結(jié)構(gòu)得到了1H-NMR及ESI-MS譜確證。此外，我們對(duì)化合物T-5FU進(jìn)行了人工胃液、人工腸液、人血漿、老鼠新鮮血漿以及肝勻漿體外穩(wěn)定性試驗(yàn)，并運(yùn)用體外抗腫瘤細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)測(cè)定了化合物T-

4、5FU對(duì)人急性早幼粒白血病細(xì)胞株HL-60、人慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞株K562以及人白血病細(xì)胞株U937的抑制活性。最后，我們對(duì)所合成化合物進(jìn)行了裸鼠體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞活性評(píng)價(jià)，通過灌胃給藥途徑測(cè)定了化合物T-5FU裸鼠體內(nèi)的人白血病細(xì)胞U937抗腫瘤活性。
　　在本論文研究中，我們發(fā)現(xiàn)，體外穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示T-5FU在人工胃液穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)降解現(xiàn)象;在人工腸液中8h出現(xiàn)降解現(xiàn)象，但是降解速率較低;在人血漿中4h后出現(xiàn)降解現(xiàn)象，至10

5、h降解到達(dá)62％。在鼠血漿，鼠肝勻漿都極易降解。體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性試驗(yàn)結(jié)果顯示T-5FU明顯優(yōu)于對(duì)照組AM80和5-FU。裸鼠體內(nèi)抗腫瘤細(xì)胞活性試驗(yàn)結(jié)果顯示化合物T-5FU抑瘤活性較差，但未顯示明顯的毒副作用。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，將5-氟尿嘧啶和他米巴羅汀以酯鍵連接的前藥T-5FU能夠明顯延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，細(xì)胞活性顯示二者具有協(xié)同作用。動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)顯示該前藥能明顯降低了毒副作用。為后期T-5FU的給藥劑量或給藥途徑選擇、體內(nèi)抗腫瘤活