5-氟尿嘧啶氨基酸類化合物的合成及抗癌活性.pdf

1、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)是一種阻止腫瘤細胞嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥物，主要用于結腸癌、胃癌、肝癌等的臨床治療。但由于其半衰期短，選擇性較差，骨髓抑制和胃腸道等副反應限制了其廣泛應用。因此，人們一直致力于對5-FU的各種化學修飾，試圖尋求一種高效低毒的的氟尿嘧啶前藥作為抗癌藥物的先導化合物。
　　 氨基酸、肽類化合物對細胞及核酸具有良好的親和性，將肽鏈骨架引入到藥物分子中，有利于藥物到達細胞組織內(nèi)而

2、有效地發(fā)揮作用。為了降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，尋找高效低毒的氟尿嘧啶肽類新藥，本論文設計并合成了不同構型的含氟尿嘧啶氨基酸類化合物，希望通過體外抗腫瘤活性測試挖掘具有潛在抗腫瘤活性的前體藥物。
　　 以5-氟尿嘧啶為原料，一定溫度下與溴乙酸在NaOH溶液中反應，合成中間產(chǎn)物5-氟尿嘧啶-1-基乙酸；然后在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和1-羥基苯并三氮唑(HOBt)作用下與不同的氨基酸酯縮合，

3、得到一系列的5-氟尿嘧啶-1-基，乙?；被狨ヮ惢衔?，通過控制溫度和pH水解后得到了相應的酸；以5-氟尿嘧啶-1-基-乙酰基氨基乙酸為原料，與4種不同構型的氨基酸酯進行縮合得到相應的5-氟尿嘧啶-1-基-乙?；?甘氨酰氨基酸酯化合物，水解后得到了相應的酸。以上所有化合物的結構通過核磁共振、質(zhì)譜、紅外光譜等確證。
　　 對合成的化合物進行體外抗腫瘤活性測試，并與陽性藥5-FU和前藥FT-207進行對照。化合物的體外抑制腫瘤作用

4、普遍高于FT-207，且高濃度(10-4 mol/L)下R型化合物的抑制作用普遍高于S型化合物，但濃度降低后化合物的抑制作用迅速下降，體現(xiàn)出抗腫瘤機制的復雜多變性；而化合物(R)-2-(2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯(3-3i-2)和(R)-2-(2-(5-氟-2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(3-3k)對BEL-7402、