酶抑制劑的篩選及其生物活性研究.pdf

1、酶抑制劑是一類可以結合酶并降低其活性的分子，主要來源于植物、微生物和化學合成，酶抑制劑的開發(fā)是新藥來源的一個主要途徑。目前，已上市的酶抑制劑藥種類很多，并且針對各種疾病篩選出的酶抑制劑新藥源源不斷地進入市場。α-葡萄糖苷酶抑制劑能競爭性地抑制位于小腸的α-葡萄糖苷酶，減慢淀粉分解為葡萄糖的速度，降低餐后高血糖，是一類新型的治療糖尿病的藥物。1-脫氧野尻霉素(1-Deoxynojirimycin, DNJ)是一種多羥基哌啶生物堿，其結構類

2、似于糖，是一種有效的α-糖苷酶抑制劑。應用酶抑制動力學分析5種骨架、13種不同結構的DNJ衍生物對α-葡萄糖苷酶的作用機制，檢測了它們的抑制常數(shù)(Ki)和半數(shù)抑制濃度(IC50)。通過建立的α-葡萄糖苷酶酶促反應體系表明，部分DNJ衍生物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，其中衍生物1-(3-芐氧基-2-羥基丙基)-2-羥甲基-哌啶-3，4，5-三醇(1a)、1-{3-[1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基]-2-羥基丙基

3、}-2-羥甲基-哌啶基-3，4，5-三醇(8d)均顯示出優(yōu)于DNJ的抑制活性，1a和8d在糖尿病治療方面有較好的應用前景。吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑(Kynurenine pathway, KP)代謝的限速酶，它的過度活化及KP的失調與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的發(fā)病機理有關。抑制IDO過度活化作為AD治療的新策略已

4、被廣泛認可，為AD的發(fā)病機制與臨床治療提供了新的思路。因此，我們研究了IDO抑制劑AH-1在AD小鼠模型中的效果。AH-1是一個有效的反競爭型IDO抑制劑，抑制能力優(yōu)于通用的IDO競爭型抑制劑1-甲基色氨酸(1-Methyl-tryptophan，1-MT)。觀察AH-1對AD模型小鼠連續(xù)灌胃一個月，我們發(fā)現(xiàn)AD小鼠的認知能力顯著提高，腦內β淀粉樣斑塊減少，神經元數(shù)量恢復，小膠質細胞與星形膠質細胞過度活化得到緩解。我們的結果能夠為IDO