2位氮雜環(huán)取代的1,5-苯并二氮雜卓的合成、抑菌活性及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、1，5-苯并二氮雜卓是一類(lèi)重要的具有生理活性和藥理活性七元含氮雜環(huán)化合物，1988年首先被Evans確定為特權(quán)分子結(jié)構(gòu)，在新藥研發(fā)中具有廣闊的應(yīng)用前景。目前，還有研究發(fā)現(xiàn)1，5-苯并二氮雜卓具有較高的抑菌活性，多種此類(lèi)化合物的抑菌活性與成藥制霉菌素和盤(pán)尼西林的效果相當(dāng)。因此，1，5-苯并二氮雜卓類(lèi)化合物的合成及其抑菌研究已經(jīng)成為科研工作者研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。
　　長(zhǎng)期以來(lái)，本課題組一直致力于1，5-苯并二氮雜卓化合物的合成及抑菌活

2、性研究。合成了多種系列的1，5-苯并二氮雜卓類(lèi)化合物，并發(fā)現(xiàn)了多種抑菌活性較好的1，5-苯并二氮雜卓類(lèi)化合物，其中以2-噻唑-3-乙酯基-4-甲基-1，5-苯并二氮雜卓的抑菌效果最為顯著，且具有較高的廣譜性。因此，本論文以其為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的修飾和改變，旨在找到抑菌活性更高的1，5-苯并二氮雜卓化合物。本論文設(shè)計(jì)、合成一系列含有吡啶或噻唑基團(tuán)的1，5-苯并二氮雜卓化合物，并對(duì)真菌（新生隱球菌標(biāo)準(zhǔn)株、新生隱球菌臨床株和白色念珠

3、菌）;細(xì)菌（金黃色葡萄球菌、大腸桿菌）進(jìn)行了體外抑菌實(shí)驗(yàn)的測(cè)試，初步研究了其構(gòu)效關(guān)系。本論文的工作主要包括以下幾個(gè)方面:
　　1.以取代鄰苯二胺、吡啶-2-甲醛和1，3-二羰基酯為原料通過(guò)兩步反應(yīng)合成了16種8位取代的2-吡啶-3-酯基-4-甲基-1，5-苯并二氮雜卓，以綠色的乙醇為溶劑且以磷鉬酸(PMA)為催化劑，在冰水浴條件下進(jìn)行，具有操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、反應(yīng)時(shí)間短以及環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。隨后，對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抑菌測(cè)試（新生隱

4、球菌標(biāo)準(zhǔn)株、新生隱球菌臨床株、白色念珠菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌），結(jié)果顯示大部分雜卓都具有不同程度的抑菌活性，且其抑真菌活性都高于其抑細(xì)菌活性，并初步研究了其構(gòu)效關(guān)系。
　　2.采用一步三組分法合成了16種7位取代的2-吡啶-3-酯基-4-甲基-1，5-苯并二氮雜卓化合物，反應(yīng)以乙醇為溶劑，以新型綠色負(fù)載催化劑FeCl3-SiO2為催化劑，在冰水浴條件下進(jìn)行，催化劑FeCl3-SiO2具有較高的催化活性和穩(wěn)定性、廉價(jià)易得、可回

5、收利用。此方法具有操作簡(jiǎn)單、環(huán)境友好、高產(chǎn)率以及反應(yīng)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。
　　3.在前期工作的基礎(chǔ)上，以抑菌活性最好的2-噻唑-3-乙酯基-4-甲基-8-取代-1，5-苯并二氮雜卓為先導(dǎo)化合物，合成了17種含有噻唑基團(tuán)的1，5-苯并二氮雜卓。對(duì)所合成的這些化合物的抑菌活性進(jìn)行了測(cè)試。從總體上對(duì)其進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究，結(jié)果表明，含有2-噻唑基團(tuán)的1，5苯并二氮雜卓的抑菌效果最為顯著。
　　4.采用密度泛函理論方法B3 LYP/6-31