替比夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者3年的臨床療效分析及停藥新方案的探索與研究.pdf

1、背景和目的：
　　2303研究結(jié)果顯示，持續(xù)替比夫定單藥治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎(CHB)患者第3年(n=213)，HBV DNA不可測(cè)率76.6％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率37.1％，累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高達(dá)45.5％，耐藥率11.3％。根據(jù)患者接受LDT治療24周時(shí)HBV DNA水平進(jìn)行分組分析，結(jié)果顯示24周時(shí)HBV DNA<3 log10拷貝/ml的患者HBV DNA不可測(cè)率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高，而耐藥率

2、更低。其中中國(guó)HBeAg陽(yáng)性患者(n=80)HBeAg抗原轉(zhuǎn)陰率為62％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為42％，HBV DNA PCR檢測(cè)不到率為70％，ALT復(fù)常率為89％，1例患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。在國(guó)內(nèi)，王江濱亦做了有關(guān)于替比夫定治療108周臨床療效的觀察(n=72，包括35例肝硬化患者)。本研究觀察了58例HBeAg陽(yáng)性CHB患者接受替比夫定長(zhǎng)期治療(3年)的臨床療效及安全性。
　　方法：
　　選擇2007年5月-200

3、8年12月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科門(mén)診接受替比夫定(LDT)單藥治療(LDT600mg，1次/d，口服)3年且治療完整的HBeAg陽(yáng)性CHB患者58例，分析患者治療前、后生化學(xué)、血清學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)的變化。根據(jù)患者24周時(shí)的HBV DNA水平將患者分為<3 log10拷貝/ml和≥3 log10拷貝/ml兩組，比較兩組患者在接受LDT治療156周時(shí)的療效，并對(duì)安全性進(jìn)行分析。若患者發(fā)生耐藥(HBV DNA較最低檢測(cè)值升高>1log

4、10拷貝/ml或HBV DNA>4log10拷貝/ml且HBV DNA耐藥變異檢測(cè)證實(shí)有耐藥發(fā)生，伴或不伴ALT>2ULN)，采取聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)10mg，1次/d口服的治療方案。
　　檢測(cè)方法：肝生化學(xué)指標(biāo)采用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀及配套試劑(日本Hitach公司生產(chǎn)的7600-020日立)，ALT正常范圍0～40 U/L；HBV血清標(biāo)志物采用電化學(xué)發(fā)光分析法(Roche Cobas601)。HBV血清標(biāo)志物采用化學(xué)發(fā)光法

5、，為Roche Cobas E601機(jī)型檢測(cè)，試劑為ElecsysSystems的診斷試劑盒。HBV DNA定量采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)，采用羅氏公司Cobas Taqman/Amplicor HBV DNA定量PCR試劑，檢測(cè)機(jī)型為lightCycler480，檢測(cè)下限為5.0×102拷貝/ml。HBV DNA基因型耐藥檢測(cè)采用PCR產(chǎn)物直接測(cè)序技術(shù)(TrugeneTM HBV GenotypingKit，version1.0：S

6、iemens Healthcare Diagnostics，Deerfield，IL，USA)。
　　統(tǒng)計(jì)分析采用卡方檢驗(yàn)或校正卡方檢驗(yàn)(P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。
　　結(jié)果：
　　基線(xiàn)ALT2～≤5×ULN與5～<10×ULN的HBeAg陽(yáng)性CHB患者LDT治療24周時(shí)(n=227)的HBV DNA不可測(cè)率分別為38.6％(51/132)和81.1％(77/95)，兩者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=40.4，P<

7、0.005)。而基線(xiàn)HBV DNA水平(log10拷貝/ml)4～≤6與6～≤9的患者接受LDT治療24周時(shí)HBV DNA不可測(cè)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(49.5％vs60.0％，X2=2.43，P>0.05)。
　　58例HBeAg陽(yáng)性CHB患者LDT治療156周時(shí)，HBV DNA不可測(cè)率為77.6％(45/58)，ALT復(fù)常率為72.4％(42/58)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為39.7％(23/58)，耐藥率為12.1％(7/58)。

8、其中24周時(shí)HBV DNA<3log10拷貝/ml的患者(n=46)，156周時(shí)的HBV DNA不可測(cè)率明顯高于HBV DNA≥3 log10拷貝/ml的患者(n=12)(89.1％vs33.3％，x2=13.98，P<0.005)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率亦較高(45.7％vs16.7％，x2=2.24，P>0.05)，而耐藥發(fā)生率較低(6.5％vs33.3％，x2=4.17，P<0.05)。治療過(guò)程中36.2％(21/58)的患者曾出

9、現(xiàn)肌酸激酶(CK)升高，其中1-2級(jí)90.5％(19/21)，3-4級(jí)9.5％(2/21)，無(wú)嚴(yán)重不良事件而導(dǎo)致停藥病例的發(fā)生(1級(jí)：3～<5×ULN，2級(jí)：5～<7×ULN，3級(jí)：7～<10×ULN，4級(jí)：≥10×ULN)。
　　結(jié)論：
　?、倩€(xiàn)ALT水平與24周時(shí)HBV DNA不可測(cè)率密切相關(guān)，而基線(xiàn)HBV DNA水平與24周時(shí)HBV DNA無(wú)明顯相關(guān)性。②24周時(shí)HBVDNA<3 log10拷貝/ml可較好的預(yù)測(cè)15