替比夫定或拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效及影響因素研究.pdf

1、目的:通過(guò)替比夫定（LdT）或拉米夫定（LAM）治療45例慢性乙型肝炎患者208周的觀察，評(píng)估抗病毒療效；分析影響LdT或LAM治療慢性乙型肝炎療效的因素，以期建立核苷類藥物抗乙型肝炎病毒療效的預(yù)測(cè)因子。 方法:45例慢性乙型肝炎患者采用隨機(jī)、雙盲和對(duì)照的方法。第一階段患者按1：1的比例隨機(jī)進(jìn)入LdT或LAM組，分別接受LdT每日600mg或LAM每日100mg治療104周。第二階段LdT或LAM組中出現(xiàn)缺乏療效的患者采用LdT

2、每日600mg聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）每日10 mg治療52周；達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者停藥觀察，如在停藥期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)的將再給予LdT單藥治療；既未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)又未達(dá)到缺乏療效的LdT組繼續(xù)給予LdT單藥治療、LAM組換用LdT單藥治療直至208周。45例中有28例患者在治療前和治療52周分別進(jìn)行肝臟活檢以評(píng)估肝組織學(xué)改變。治療過(guò)程中療效評(píng)估指標(biāo)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率、血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平、血清HBeAg消失和轉(zhuǎn)換

3、率、血清HBsAg消失和轉(zhuǎn)換率，同時(shí)分析耐藥特點(diǎn)和肝臟組織學(xué)改變，對(duì)影響療效的多種因素進(jìn)行分析并評(píng)價(jià)了HBsAg定量檢測(cè)在LdT或LAM治療慢性乙型肝炎中的意義。 結(jié)果: 1.45例慢性乙型肝炎患者接受LdT或LAM治療104周，LdT組HBV DNA水平較治療前下降7.85 log copies/mL，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（<300 copies/mL）82％，ALT復(fù)常率95％，HBeAg消失率和血清轉(zhuǎn)換率均為65％

4、；而LAM組HBV DNA較治療前下降5.51 log copies/mL，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率61％，ALT復(fù)常率65％，HBeAg消失率37％，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為32％，LdT組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、HBeAg消失率均高于LAM組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，LdT組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率明顯高于LAM組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。23例患者完成208周治療，LdT組HBV DNA下降值為8.75 log copies/mL，HBV DN

5、A陰轉(zhuǎn)率為100％；LAM組在治療104周時(shí)換用LdT繼續(xù)治療至208周，HBV DNA下降值為6.49 log copies/mL，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為43％，LdT組抑制HBV DNA的能力顯著高于LAM組。兩組45例患者中共有16例在治療104周時(shí)達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，其中LdT組11例停藥患者繼續(xù)隨訪104周，4例持續(xù)應(yīng)答，7例HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)；LAM組5例患者達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，顯著低于LdT組，停藥患者中1例持續(xù)應(yīng)答，4例HBV DN

6、A轉(zhuǎn)陽(yáng)。兩組中各有1例患者在停藥后隨訪階段出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換。LdT組1例，LAM組4例患者因缺乏療效于第二階段給予LdT聯(lián)合ADV治療52周。 2．45例慢性乙型肝炎患者接受LdT或LAM治療104周，LdT組基因型耐藥發(fā)生率為18.2％，LAM組為34.8％，LdT組低于LAM組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LdT組HBeAg陽(yáng)性患者的基因型耐藥發(fā)生率為17.6％，LAM組為36.8％；LdT組HBeAg陰性患者的基因型耐藥發(fā)生率為

7、20％，LAM組為25％，兩組相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩藥具有交叉耐藥，同時(shí)存在HBV DNA P區(qū)rtM204I變異。治療過(guò)程中出現(xiàn)耐藥后予LdT和ADV聯(lián)合治療52周可獲得明顯改善。 3．28例患者在治療前、治療52周進(jìn)行肝臟組織活檢以評(píng)估抗病毒治療對(duì)組織學(xué)的改變。LdT組治療后炎癥分級(jí)中位數(shù)與治療前相比下降2級(jí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，LAM組治療后炎癥分級(jí)中位數(shù)與治療前相比下降4級(jí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異亦非常顯著；LdT組和LAM組治療后纖維

8、化程度均有不同程度的改善，LdT組治療后纖維化分期中位數(shù)與治療前相比下降1期，LAM組治療后纖維化分期中位數(shù)與治療前相比下降2期，但LdT組和LAM組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；LdT組和LAM組對(duì)肝臟的組織學(xué)改善程度分別達(dá)到了81.8％和88.2％。兩組間比較，其炎癥活動(dòng)度、纖維化程度和組織學(xué)改善均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 4．評(píng)價(jià)45例慢性乙型肝炎患者在治療前基本特征以及接受LdT或LAM治療4周、8周、12周、24周和52周HBV DNA水平對(duì)

9、治療104周療效的影響。治療前患者的年齡、性別、體重指數(shù)、基因分型、HBV DNA水平對(duì)LdT或LAM治療104周的療效均無(wú)影響，而治療前ALT水平32倍正常上限的患者經(jīng)LdT治療104周，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)到94％，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)到85％，顯著高于治療前ALT<2倍正常上限的患者，基因型耐藥率僅為6％，顯著低于治療前ALT<2倍正常上限的患者。治療早期（LdT治療 24周，LAM治療12周）HBV DNA<300 copi

10、es/mL的患者，經(jīng)過(guò)104周治療，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著增高，分別為94％、90％和100％、100％，基因型耐藥率顯著降低，分別為6％和0％。 5．45例慢性乙型肝炎患者在接受抗病毒治療的不同階段檢測(cè)了HBsAg水平。治療前LdT組和LAM組HBsAg均數(shù)分別為3.65log IU/mL和 3.72 log IU/mL；治療104周，LdT組和LAM組HBsAg均數(shù)分別為3.13 log IU/m

11、L和 3.31 log IU/mL，與治療前相比LdT組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而LAM組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組間比較亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。23例患者完成208周治療，LdT組和LAM組HBsAg均數(shù)分別為3.21 log IU/mL和3.17 log IU/mL，兩組間和組內(nèi)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。16例患者在治療104周時(shí)達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，LdT組11例停藥患者和11例未停藥患者在治療104周的HBsAg均數(shù)分別為2.64 log IU/mL和3.75log

12、IU/mL，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著，而LAM組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LdT組停藥患者中4例持續(xù)應(yīng)答和7例未持續(xù)應(yīng)答患者在治療104周的HBsAg均數(shù)分別為1.60 log IU/mL和3.25log IU/mL，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著；持續(xù)應(yīng)答組在LdT治療至76周和104周的血清HBsAg水平與基線相比下降值均大于1 log IU/mL，而未持續(xù)應(yīng)答組均小于1 log IU/mL；LdT治療104周，持續(xù)應(yīng)答組和未持續(xù)應(yīng)答組的HBsAg水平與基線相比下降值均

13、數(shù)分別為2 log IU/mL和0.23 log IU/mL，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。LdT組和LAM組中各1例在停藥期間出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者在治療24周、52周和76周的血清HBsAg水平與基線相比下降值均大于2log IU/mL，在治療104周時(shí)下降值均大于3log IU/mL。 結(jié)論: 1. 替比夫定和拉米夫定均能有效抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，獲得生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答，兩者相比替比夫定療效優(yōu)于拉米夫定，尤其是在HBeA

14、g血清轉(zhuǎn)換方面。 2.替比夫定和拉米夫定在治療過(guò)程中均能產(chǎn)生乙型肝炎病毒的耐藥變異，兩藥存在交叉耐藥現(xiàn)象，而且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥率逐漸增高。但兩者相比，對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者替比夫定耐藥發(fā)生率明顯低于拉米夫定。 3.肝臟活檢組織學(xué)檢查證實(shí)替比夫定和拉米夫定治療后能使肝臟的炎癥活動(dòng)度和纖維化程度得到改善。 4．治療前ALT水平32倍正常上限，或在LdT治療24周時(shí)HBV DNA<300 copies/mL可作為