雄烯二酮C17位引入特定側(cè)鏈合成甾體藥物的研究.pdf

1、自然界擁有豐富的甾醇資源。甾醇經(jīng)微生物限制性切除C17側(cè)鏈后的產(chǎn)物雄烯二酮（AD），由于具備甾體激素藥物共同的母核特征，和易于修飾改造的17-酮基，使之成為了繼薯蕷皂素之后又一合成甾體激素藥物的理想原料。但鑒于甾體激素藥物C17位大多含有諸如17α-羥孕酮的羥基丙酮或醋酸可的松的二羥丙酮側(cè)鏈，因此，雄烯二酮 C17位引入這些特定側(cè)鏈是利用甾醇資源合成甾體藥物的關(guān)鍵所在。本論文圍繞雄烯二酮C17位特定側(cè)鏈的引入及相關(guān)化學(xué)轉(zhuǎn)變，開展了合成醋

2、酸可的松等甾體藥物的研究。主要內(nèi)容包括以下五個部分：
　?。?）甾體C3-酮羰基的選擇性保護研究。為了防止C17側(cè)鏈引入過程中對C3-酮基的影響，分別對雄烯二酮以及關(guān)鍵中間體21-脫氧可的松進行了C3-酮羰基的選擇性保護研究。結(jié)果表明：雄烯二酮的烯醇醚保護法以及21-脫氧可的松的烯胺保護法可分別滿足各自后續(xù)堿性或酸性反應(yīng)條件的要求，而且兩種方法均具有化學(xué)選擇性高、反應(yīng)條件溫和、操作簡便等優(yōu)點。
　?。?）經(jīng)由17α-羥孕酮合

3、成醋酸可的松的路線研究。為了在雄烯二酮C17位引入醋酸可的松的二羥丙酮側(cè)鏈，通過 Wittig反應(yīng)首先引入了一個乙烯基二碳側(cè)鏈，該?17(20)甾體烯烴經(jīng)過選擇性氧化酮羥化反應(yīng)，得到17α-羥孕酮；17α-羥孕酮既可以作為抗早孕甾體藥物的前體，也可以作為合成醋酸可的松等甾體激素藥物的關(guān)鍵中間體。制備醋酸可的松時，可依據(jù) C11位羥基引入“時機”的不同，設(shè)計并建立了A和B兩種途徑實現(xiàn)。其中途徑A將微生物發(fā)酵環(huán)節(jié)放在17α-羥孕酮之后，與現(xiàn)

4、有21-脫氧可的松工藝的“對接”，解決了新原料（雄烯二酮）與舊原料（薯蕷皂素）在工藝上的統(tǒng)一問題。途徑 B將微生物發(fā)酵環(huán)節(jié)放在最后一步，對醋酸化合物 S的轉(zhuǎn)化效率更高，在規(guī)模生產(chǎn)中更能突出“模塊化”集約優(yōu)勢（化學(xué)合成模塊與生物發(fā)酵模塊）。
　?。?）HWE反應(yīng)法合成醋酸可的松的路線研究。為了更高效、直接的引入醋酸可的松 C17側(cè)鏈，分別設(shè)計合成了不同側(cè)鏈特征的有機膦試劑，進行 Wittig反應(yīng)和HWE反應(yīng)法研究。結(jié)果表明：直接法的

5、一步通過Wittig反應(yīng)或HWE反應(yīng)引入醋酸可的松側(cè)鏈是行不通的，其原因可歸結(jié)為葉立德試劑的不穩(wěn)定性、膦酸酯試劑缺乏穩(wěn)定性基團以及甾體 C17-酮基的空間位阻等因素。但間接法的HWE反應(yīng)可以實現(xiàn)，而且經(jīng)過還原、酯化、脫保護、酮羥化反應(yīng)等共7步反應(yīng)順利實現(xiàn)了醋酸可的松的合成。該路線具有產(chǎn)品后處理簡單、收率較高等特點，是雄烯二酮為起始原料合成醋酸可的松較為實用的途徑。
　?。?）?17(20)甾體烯烴選擇性一步氧化為α-羥基酮的研究。

6、在雄烯二酮 C17位引入不飽和側(cè)鏈后，甾體?17(20)烯烴側(cè)鏈氧化為17α-羥基-20-酮結(jié)構(gòu)是制備醋酸可的松等甾體藥物的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本部分以孕甾-?4,17(20)-二烯-3-酮為研究對象，分別考察了不同氧化體系的直接選擇性氧化酮羥化反應(yīng)，并對 Plietker的Oxone/RuCl3/NaHCO3氧化體系進行了單因素實驗考察和優(yōu)化，并基于此提出和建立了我們的 Oxone/RuCl3/n-Bu4NBr雙相相轉(zhuǎn)移催化氧化體系，通過正交實

7、驗設(shè)計優(yōu)化，使反應(yīng)收率由40％提高到了60%（n=3）。該氧化體系具有綠色、直接、高效、化學(xué)選擇性高、副產(chǎn)物種類少等特點。
　?。?）過氧乙酸對孕甾-?4,17(20)-二烯-3-酮的氧化研究。在“?17(20)甾體烯烴選擇性一步氧化為α-羥基酮的研究”過程中，當(dāng)采用過氧乙酸/乙酸溶液氧化孕甾-?4,17(20)-二烯-3-酮時，并沒有得到羥基酮產(chǎn)物，而是得到了2個新的18-去角甲基甾體化合物，且其中一個具有新型五環(huán)甾體特征。兩個

8、化合物的結(jié)構(gòu)分別采用紅外光譜（IR）、核磁共振光譜（1D、2D NMR）、單晶X射線衍射（XRD）、高分辨質(zhì)譜（HR-MS）技術(shù)進行了確認，通過機理分析和驗證試驗，證實了環(huán)氧-重排-環(huán)氧串聯(lián)反應(yīng)機理，并且發(fā)現(xiàn)該制備18-去角甲基甾體化合物的“一鍋法”方法，廣泛適用于?17(20)、?13(14)以及17ζ,20ζ-環(huán)氧甾體底物，對4-烯-3-酮的結(jié)構(gòu)耐受，具有一定的化學(xué)選擇性。其中一個18-去角甲基產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)中含有一個甾體D環(huán)駢E環(huán)的2