7位接枝修飾的甾體芳香酶抑制劑的合成研究.pdf

1、甾體芳香酶抑制劑能抑制芳香酶活性，阻斷芳構(gòu)化反應(yīng)，抑制雌激素生成，從而達(dá)到治療乳腺癌的目的。芳香酶抑制劑具有較高的專一性和作用持久性，作為乳腺癌治療的一種全新思路引起廣泛關(guān)注，廣泛應(yīng)用于臨床。甾體芳香酶抑制劑結(jié)構(gòu)與芳香酶底物雄烯二酮相似，可由雄烯二酮合成而得。雄烯二酮來源廣泛，價(jià)格便宜。本文以雄烯二酮為起始原料，設(shè)計(jì)得到7位接枝修飾的甾體芳香酶抑制劑，研究化合物及其中間體的合成，并通過IR、NMR、MS等手段對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。

2、 論文首先研究了雄烯二酮的氧化反應(yīng)。當(dāng)以2,3-二氯-5,6-二腈-對(duì)苯二醌為氧化劑時(shí)，反應(yīng)受酸的影響很大。無酸催化下，苯做溶劑，主要得到化合物3-3，3-3的純度為97.5％、收率為76.1％；二氧六環(huán)做溶劑，對(duì)甲苯磺酸(含水)催化下，主要得到化合物3-3，3-3的純度為95.9％、收率為50.3％；弱酸對(duì)甲苯甲酸催化下，苯做溶劑，主要得到化合物3-3，3-3的純度為97.1％、收率為88.7％；無水強(qiáng)酸對(duì)甲苯磺酸催化下，苯做溶劑，

3、主要得到化合物3-2，3-2的純度為96.5％、收率為68.3％。提高反應(yīng)溫度、加大催化劑用量或延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，3-3較穩(wěn)定，而3-2有轉(zhuǎn)化為3-4的趨勢(shì)。反應(yīng)需加入當(dāng)量很大的強(qiáng)酸催化劑，反應(yīng)產(chǎn)物需通過柱色譜分離才能得到單一產(chǎn)物，收率低，副產(chǎn)物多，后處理復(fù)雜。當(dāng)用2,3,5,6-四氯-對(duì)苯二醌作氧化劑，對(duì)雄烯二酮進(jìn)行氧化時(shí)，副產(chǎn)物比例低，主要得到化合物3-2。最佳反應(yīng)條件為：2,3,5,6-四氯-對(duì)苯二醌作氧化劑，氧化劑與雄烯二酮當(dāng)量比為

4、1.1∶1，回流3h，重結(jié)晶后純度為98.6％、收率72.6％。 其次，論文通過中間體3-2進(jìn)行7位接枝修飾。通過Grignard反應(yīng)在7位引入乙基、丁基，收率分別為37.2％、30.9％；通過Michael加成反應(yīng)在7位引入乙硫基、苯硫基、苯亞砜基、巰丙硫基、氨乙硫基，收率分別為40.1％、80.4％、28.5％、92.1％、87.9％。 最后，論文在化合物3-10的基礎(chǔ)上，通過取代反應(yīng)，合成化合物3-16，總收率為6