5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法學研究及其在cADPR類似物結構片段合成中的應用.pdf

1、點擊化學(Click chemistry)是新近提出的一種方便快捷的合成結構多樣性化合物的新的合成理念和研究熱點。一價銅催化的末端炔和有機疊氮化合發(fā)生的1,3-偶極環(huán)加成反應(CuAAC)是目前應用最為廣泛的Click反應。作為Click反應的產物,1,4-取代-1,2,3-三氮唑能夠有效的模擬酰胺鍵、五員含氮雜環(huán)等的結構和功能,是這類藥效團的良好的生物電子體。研究表明,很多含1,2,3-三氮唑結構的化合物具有抗癌、抗病毒和抗艾滋病等良

2、好的生物活性。將4-酰胺基-1,2,3-三氮唑作為嘌呤堿基的結構模擬物合成的新型環(huán)腺苷二磷酸核糖(cADPR)類似物cTDPRE具有良好的細胞膜透性和鈣離子釋放活性,在cTDPRE三氮嘩堿基上引入溴原子有望進一步提高這類化合物的鈣釋放活性,合成一類新型結構的信號研究的工具藥物。
　　 合成結構多樣性的5-取代-1,2,3-三氮唑是進一步研究含三氮唑藥物構效關系、提高含三氮唑化合物生物活性的重要途徑之一。傳統(tǒng)的Click化學能夠高

3、效的合成1,4-取代-1,2,3-三氮唑,但是如何高效的合成結構多樣性的5-取代-1,2,3-三氮唑,尤其是如何方便快捷的合成5-溴代-1,2,3-三氮唑仍然是目前合成方法學研究的一個具有挑戰(zhàn)性的難題。鑒于此,本論文首先開展了5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法學研究,并在所建立的合成5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑方法的基礎上,設計并合成了包含5-溴代-4-酰胺基-1,2,3-三氮唑堿基的cADPR類似物的結

4、構片段。本論文的具體研究內容包括:
　　 1.在實驗室原有的基礎上,將CuX-Oxidant體系應用于5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成研究發(fā)現(xiàn):使用CuX-NCS反應體系,以末端炔和有機疊氮為底物,能夠高效快捷地合成5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑化合物。該方法具有反應條件溫和、滿足底物結構多樣性等諸多優(yōu)點,并可有效的應用于糖及天然產物類似物的設計合成中。
　　 2.在探索合成5-氯代-1,4-