螺內(nèi)酯中雜質(zhì)的研究與控制.pdf

1、螺內(nèi)酯是留鉀型利尿藥，為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，使其順利進(jìn)入歐美等高端市場，對公司生產(chǎn)的螺內(nèi)酯雜質(zhì)概況進(jìn)行了分析研究工作，并進(jìn)行了生產(chǎn)工藝的優(yōu)化。
　　首先，確定有關(guān)雜質(zhì)檢測方法，并對檢測方法的準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、檢出限、定量限、線性及范圍、耐用性等進(jìn)行驗(yàn)證。
　　對連續(xù)10批的螺內(nèi)酯產(chǎn)品進(jìn)行有機(jī)雜質(zhì)檢測統(tǒng)計(jì)，確定了螺內(nèi)酯產(chǎn)品中有4種雜質(zhì)，其中含量大于0.10％的雜質(zhì)有3個(gè)。根據(jù)ICHQ3A雜質(zhì)研究指南要求以及國外客戶對雜質(zhì)結(jié)構(gòu)

2、和雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的要求，對三種雜質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)的鑒定。
　　通過分離手段從產(chǎn)品中富集純化得到了雜質(zhì)，通過進(jìn)行MS以及NMR等波譜檢測分析發(fā)現(xiàn)：雜質(zhì)A為7α-(乙酰硫基)-17α,21-羥基-3-氧-孕甾-4-烯-21-羧酸,γ-內(nèi)酯；雜質(zhì)B為7α-(乙酰硫基)-17α-乙氧基甲基-17β-羥基-3酮雄甾；雜質(zhì)C為7α-(乙酰硫基)-17α-羥基-3-氧-孕甾-1,4-二烯-21-羧酸,γ-內(nèi)酯。由結(jié)構(gòu)進(jìn)而分析了雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理，發(fā)現(xiàn)三個(gè)雜質(zhì)

3、均是中間合成反應(yīng)的副產(chǎn)物，雜質(zhì)A是在脫酯反應(yīng)中產(chǎn)生的副產(chǎn)物再經(jīng)縮合反應(yīng)后生成的；雜質(zhì)B是在內(nèi)酯反應(yīng)中產(chǎn)生的副產(chǎn)物帶入坎利酮中再經(jīng)縮合反應(yīng)后生成的；雜質(zhì)C則是脫氫反應(yīng)中產(chǎn)生的副產(chǎn)物再經(jīng)內(nèi)酯、脫酯及縮合反應(yīng)后生成。
　　接下來在工藝優(yōu)化試驗(yàn)中對雜質(zhì)A、C的控制進(jìn)行正交試驗(yàn)篩選，對雜質(zhì)B的工藝進(jìn)行改進(jìn)不但使各中間體的質(zhì)量有了明顯的提升，而且雜質(zhì)A、B、C含量分別降低了0.18%、0.10%和0.08%，使螺內(nèi)酯雜質(zhì)在生產(chǎn)流程中得到定量控