螺內(nèi)酯在腎臟病中的應用

1、螺內(nèi)酯在腎臟病中的應用,,1.螺內(nèi)酯的利尿作用2.腎臟病中RAAS的作用3.醛固酮脫逸現(xiàn)象4.螺內(nèi)酯的臨床作用機制5.螺內(nèi)酯的臨床應用,1.螺內(nèi)酯的利尿作用,螺內(nèi)酯為醛固酮的競爭性抑制劑，作用于遠曲小管和集合管，阻斷Na+ - K＋和Na+ - H+交換，結(jié)果Na+ 、 CI-和水排泄增多， K＋ 、 Mg2＋和H+排泄減少, 對Ca2＋和P3-的作用不定。利尿作用較弱。主要經(jīng)口服吸收，生物利用度大于90％, 血漿蛋白結(jié)合率在

2、90％以上, 進入體內(nèi)后80％由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮(canrenone), 口服1日左右起效，2－3日達高峰，停藥后作用仍可維持2－3日。主要經(jīng)從腎臟和膽道排泄。,適應癥：a.利尿作用。 b.治療高血壓的輔助藥物。c.原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷和治療。d.低鉀血癥的預防與噻嗪類利尿藥合用，增強利尿效應和預防低鉀血癥。不良反應：①高鉀血癥最為多見,常以心律失常為首發(fā)表現(xiàn)；②胃腸道反應。此外，尚有低鈉血癥,抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌?/p>

3、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響,過敏反應,腫瘤等。,2. 腎臟病中RAAS的作用,在腎臟局部存在著完整獨立的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）,與組織炎癥、纖維化的形成有密切關系。AngⅡ可促進醛固酮（Ald）的大量生成。醛固酮由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌，醛固酮的經(jīng)典生理效應是與特異性地表達于腎臟遠曲小管及集合管的上皮細胞上的醛固酮受體結(jié)合，參與鈉重吸收及氫、鉀排泄，從而調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運和水鈉平衡。,此外，心臟、血管、大腦等均可合成醛固酮，而醛固酮

4、受體也廣泛存在于大腦、血管、心臟等器官的非上皮組織，醛固酮與非上皮組織的醛固酮受體結(jié)合，在介導靶器官炎性反應、氧化應激、細胞外基質(zhì)合成及靶器官纖維化中起著重要作用。醛固酮尚可直接作用于腎固有細胞，醛固酮與腎小球系膜細胞醛固酮受體結(jié)合，誘導系膜細胞纖維連接蛋白(FN)及轉(zhuǎn)化生長因子- β(TGF-β)等表達。而TGF-β是組織纖維化中最重要的致炎癥因子。醛固酮還可誘導基質(zhì)金屬蛋白酶的活性增加、上調(diào)乙酰膽堿酯酶(ACE)基因的表達。,醛

5、固酮可以通過上調(diào)AngⅡ 1型受體的敏感性而增加腎小球毛細血管內(nèi)壓力。因此，腎臟的炎性損傷以及TGF-β等炎癥因子的釋放可促使腎固有的成纖維細胞、炎性的腎實質(zhì)細胞（如MsC）等亦可轉(zhuǎn)分化肌成纖維細胞。在RAAS 中AngⅡ的激活，亦可引起一系列的生物學效應：如參與巨噬細胞滲出、血管收縮,內(nèi)皮功能障礙,血小板激活；刺激1型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的表達；促進血小板源性生長因子( PDGF)、TNF-α、血管細胞粘附分子-1（

6、VCAM-1）、NF-κB、成纖維細胞生長因子（bFGF）和TGF-β等炎癥因子的激活表達；促進氧化應激反應。,總而言之，在腎臟病中AngⅡ與醛固酮共同作用，從而促進細胞增殖、ECM聚集、抑制ECM降解，最終導致間質(zhì)纖維化和腎小球硬化。,一項針對原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者易并發(fā)糖耐量異?；駾M，除了低鉀血癥導致的胰島素分泌受損和胰島素敏感性下降外，過高的醛固酮血癥對胰島素作用所產(chǎn)生的直接效應可能是最主要

7、的因素。因此認為，醛固酮可能參與了DM的發(fā)生。,3.醛固酮脫逸現(xiàn)象,在心臟病、腎臟病等多種疾病中已證實，ACEI與ARB阻斷AngⅡ作用后,醛固酮（Ald）減少是暫時的。單用大劑量ACEI或ARB并不能完全抑制腎RAAS，且應用ACEI或ARB一段時間后有高達40％的患者出現(xiàn)“醛固酮脫逸”，即治療后一個月血漿Ald明顯下降,治療后3-6月,反而超過基礎水平?！叭┕掏撘荨爆F(xiàn)象的發(fā)生導致其靶器官保護效應逐漸消失，而此效應在加用醛固酮受

8、體拈抗劑后又可再次出現(xiàn)。,醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機制,臨床研究證實長期使用ACEI時，由于通過非緊張素介導的替代途徑(例如糜酶)被激活，AngⅡ和醛固酮水平有恢復至治療前的趨勢．即“醛固酮脫逸現(xiàn)象”。長期應用AT-1拮抗劑存在“Ald脫逸”現(xiàn)象，其原因推測與下列因素有關(1)有多種因素可以引起Ald分泌，如高鉀、低鈉、糖皮質(zhì)激素、心鈉素、兒茶酚胺等。(2) AT-1拮抗劑劑量不足，抑制AngⅡ和Ald不充分。,醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機制,

9、(3)Naruse等報道，長期應用AT-1拮抗劑，AT-1受體被阻滯，但血漿中升高的AngⅡ通過AT-2受體刺激Ald分泌。(4)研究表明，在心肌重塑中，Ald參與了心肌纖維化和心肌肥厚的發(fā)病過程，它既可受AngⅡ調(diào)節(jié)，又不依賴于AngⅡ的調(diào)節(jié)，且與本身的升壓效應無關。,4.螺內(nèi)酯的臨床作用機制,螺內(nèi)酯通過利尿作用，減輕鈉水負荷，從而通過血流動力學的作用減輕高壓對腎臟的損傷。更多實驗證明，低劑量螺內(nèi)酯（20mg/d）通過非血流動力學的

10、機制而延緩腎臟的纖維化， 且此作用并不隨劑量的增大而增強，在該劑量范圍內(nèi)并不影響體內(nèi)電解質(zhì)水平。相反有實驗表明大劑量螺內(nèi)酯可以加重高血壓腎臟纖維化，可能是通過上調(diào)醛固酮及其受體表達實現(xiàn)的。,Ald能促進高糖環(huán)境下腎小管上皮細胞EMT的發(fā)生,致DN腎間質(zhì)纖維化,而使用螺內(nèi)酯可抑制高糖誘導腎小管上皮細胞的EMT,這可能是其阻遏腎間質(zhì)纖維化的重要機制。實驗表明，螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦能減少單側(cè)輸尿管梗阻腎組織脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生,增加抗氧化酶的

11、含量,從而顯著改善UUO大鼠氧化應激所致的腎間質(zhì)纖維化.,高鈉飲食可使ACEI和(或)ARB降尿蛋白的作用減小，螺內(nèi)酯可能部分通過降低血管緊張素-Ⅱ的敏感性而降低腎小球毛細血管內(nèi)壓力，部分可能通過其排鈉作用，而降低尿白蛋白排泄率（UAER） 。在腎性高血壓大鼠實驗中，厄貝沙坦和螺內(nèi)酯皆可改善“血管重塑”（VR），聯(lián)合應用具有協(xié)同效應，其機制可能與兩者均可下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶(P-p38MAPK)、CTGF蛋白等表達有關。,在腎小球

12、硬化大鼠模型中，證實了螺內(nèi)酯可以減輕蛋白尿，單獨應用能減輕層粘連蛋白（LN）和Ⅳ型膠原的表達，聯(lián)合ARB治療能更好的減輕LN和Ⅳ型膠原的表達。在糖尿病大鼠實驗中，螺內(nèi)酯能減少ECM堆積，改善腎小球的肥大，減少尿白蛋白的排泄，這與螺內(nèi)酯下調(diào)腎皮質(zhì)TGF-β 、PAI-1等表達，減輕皮質(zhì)氧化應激水平有關。,綜上所述，螺內(nèi)酯可通過血流動力學及非血流動力學的機制而發(fā)揮對腎臟的保護作用，其中，非血流動力學的機制尤為重要。螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI

13、或ARB能更完全阻斷RAAS激活對機體的損傷，避免 “醛固酮脫逸”的影響，從而較單用能更好地發(fā)揮對腎臟、心臟、血管的保護作用。,5.螺內(nèi)酯的臨床應用,《螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察》-實用醫(yī)藥雜志2010-03（27）資料：男38例，女22例；年齡37～79歲：病程2—13年，平均9．4年；患者均無臨床DN表現(xiàn)，且除外急慢性腎炎、糖尿病急性并發(fā)癥、尿路感染、心衰及原發(fā)性高血壓、腫瘤、劇烈運動、藥物等引起的尿蛋白增多；

14、血管超聲無腎動脈狹窄；既往未使用ACEI或ARB。隨機分為依那普利(A)組30例和聯(lián)合治療(B)組30例。,方法：兩組患者均接受糖尿病飲食，并予胰島素控制血糖，A組30例予依那普利10mg，1次/d。B組30例依那普利1Omg，1次/d，同時服螺內(nèi)酯20mg，1次/d。兩組療程均為6個月。指標：檢測治療前、后兩組血壓、血K＋ 、FBG、2HPG、HbAlc、UAER、 Ang Ⅱ 、Ald、Cr、BUN。統(tǒng)計：治療前后數(shù)據(jù)求出x&#

15、177;s ，用t檢驗。,一,結(jié)果：治療前后兩組患者的UAER均顯著性下降(P ﹤ 0.01)，但B組優(yōu)于A組(P ﹤ 0.01)；兩組治療前后血壓、血K、血糖、HbA1c、Cr、BUN、BMI、Alb均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，但依那普利組治療6個月后血漿Ang Ⅱ 、Ald較1月后明顯升高，與治療1月后相比有顯著性差異(P<0.05、P<0.01)；治療6個月后聯(lián)合治療組血漿Ang Ⅱ 、Ald較治療1個月后比