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文檔簡介
1、螺內(nèi)酯在腎臟病中的應(yīng)用,,1.螺內(nèi)酯的利尿作用2.腎臟病中RAAS的作用3.醛固酮脫逸現(xiàn)象4.螺內(nèi)酯的臨床作用機(jī)制5.螺內(nèi)酯的臨床應(yīng)用,1.螺內(nèi)酯的利尿作用,螺內(nèi)酯為醛固酮的競爭性抑制劑,作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管,阻斷Na+ - K+和Na+ - H+交換,結(jié)果Na+ 、 CI-和水排泄增多, K+ 、 Mg2+和H+排泄減少, 對Ca2+和P3-的作用不定。利尿作用較弱。主要經(jīng)口服吸收,生物利用度大于90%, 血漿蛋白結(jié)合率在
2、90%以上, 進(jìn)入體內(nèi)后80%由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮(canrenone), 口服1日左右起效,2-3日達(dá)高峰,停藥后作用仍可維持2-3日。主要經(jīng)從腎臟和膽道排泄。,適應(yīng)癥:a.利尿作用。 b.治療高血壓的輔助藥物。c.原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷和治療。d.低鉀血癥的預(yù)防與噻嗪類利尿藥合用,增強(qiáng)利尿效應(yīng)和預(yù)防低鉀血癥。不良反應(yīng):①高鉀血癥最為多見,常以心律失常為首發(fā)表現(xiàn);②胃腸道反應(yīng)。此外,尚有低鈉血癥,抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌?/p>
3、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響,過敏反應(yīng),腫瘤等。,2. 腎臟病中RAAS的作用,在腎臟局部存在著完整獨(dú)立的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),與組織炎癥、纖維化的形成有密切關(guān)系。AngⅡ可促進(jìn)醛固酮(Ald)的大量生成。醛固酮由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌,醛固酮的經(jīng)典生理效應(yīng)是與特異性地表達(dá)于腎臟遠(yuǎn)曲小管及集合管的上皮細(xì)胞上的醛固酮受體結(jié)合,參與鈉重吸收及氫、鉀排泄,從而調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)和水鈉平衡。,此外,心臟、血管、大腦等均可合成醛固酮,而醛固酮
4、受體也廣泛存在于大腦、血管、心臟等器官的非上皮組織,醛固酮與非上皮組織的醛固酮受體結(jié)合,在介導(dǎo)靶器官炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞外基質(zhì)合成及靶器官纖維化中起著重要作用。醛固酮尚可直接作用于腎固有細(xì)胞,醛固酮與腎小球系膜細(xì)胞醛固酮受體結(jié)合,誘導(dǎo)系膜細(xì)胞纖維連接蛋白(FN)及轉(zhuǎn)化生長因子- β(TGF-β)等表達(dá)。而TGF-β是組織纖維化中最重要的致炎癥因子。醛固酮還可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性增加、上調(diào)乙酰膽堿酯酶(ACE)基因的表達(dá)。,醛
5、固酮可以通過上調(diào)AngⅡ 1型受體的敏感性而增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力。因此,腎臟的炎性損傷以及TGF-β等炎癥因子的釋放可促使腎固有的成纖維細(xì)胞、炎性的腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞(如MsC)等亦可轉(zhuǎn)分化肌成纖維細(xì)胞。在RAAS 中AngⅡ的激活,亦可引起一系列的生物學(xué)效應(yīng):如參與巨噬細(xì)胞滲出、血管收縮,內(nèi)皮功能障礙,血小板激活;刺激1型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的表達(dá);促進(jìn)血小板源性生長因子( PDGF)、TNF-α、血管細(xì)胞粘附分子-1(
6、VCAM-1)、NF-κB、成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和TGF-β等炎癥因子的激活表達(dá);促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)。,總而言之,在腎臟病中AngⅡ與醛固酮共同作用,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、ECM聚集、抑制ECM降解,最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和腎小球硬化。,一項(xiàng)針對原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn),原發(fā)性醛固酮增多癥患者易并發(fā)糖耐量異?;駾M,除了低鉀血癥導(dǎo)致的胰島素分泌受損和胰島素敏感性下降外,過高的醛固酮血癥對胰島素作用所產(chǎn)生的直接效應(yīng)可能是最主要
7、的因素。因此認(rèn)為,醛固酮可能參與了DM的發(fā)生。,3.醛固酮脫逸現(xiàn)象,在心臟病、腎臟病等多種疾病中已證實(shí),ACEI與ARB阻斷AngⅡ作用后,醛固酮(Ald)減少是暫時的。單用大劑量ACEI或ARB并不能完全抑制腎RAAS,且應(yīng)用ACEI或ARB一段時間后有高達(dá)40%的患者出現(xiàn)“醛固酮脫逸”,即治療后一個月血漿Ald明顯下降,治療后3-6月,反而超過基礎(chǔ)水平?!叭┕掏撘荨爆F(xiàn)象的發(fā)生導(dǎo)致其靶器官保護(hù)效應(yīng)逐漸消失,而此效應(yīng)在加用醛固酮受
8、體拈抗劑后又可再次出現(xiàn)。,醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制,臨床研究證實(shí)長期使用ACEI時,由于通過非緊張素介導(dǎo)的替代途徑(例如糜酶)被激活,AngⅡ和醛固酮水平有恢復(fù)至治療前的趨勢.即“醛固酮脫逸現(xiàn)象”。長期應(yīng)用AT-1拮抗劑存在“Ald脫逸”現(xiàn)象,其原因推測與下列因素有關(guān)(1)有多種因素可以引起Ald分泌,如高鉀、低鈉、糖皮質(zhì)激素、心鈉素、兒茶酚胺等。(2) AT-1拮抗劑劑量不足,抑制AngⅡ和Ald不充分。,醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制,
9、(3)Naruse等報(bào)道,長期應(yīng)用AT-1拮抗劑,AT-1受體被阻滯,但血漿中升高的AngⅡ通過AT-2受體刺激Ald分泌。(4)研究表明,在心肌重塑中,Ald參與了心肌纖維化和心肌肥厚的發(fā)病過程,它既可受AngⅡ調(diào)節(jié),又不依賴于AngⅡ的調(diào)節(jié),且與本身的升壓效應(yīng)無關(guān)。,4.螺內(nèi)酯的臨床作用機(jī)制,螺內(nèi)酯通過利尿作用,減輕鈉水負(fù)荷,從而通過血流動力學(xué)的作用減輕高壓對腎臟的損傷。更多實(shí)驗(yàn)證明,低劑量螺內(nèi)酯(20mg/d)通過非血流動力學(xué)的
10、機(jī)制而延緩腎臟的纖維化, 且此作用并不隨劑量的增大而增強(qiáng),在該劑量范圍內(nèi)并不影響體內(nèi)電解質(zhì)水平。相反有實(shí)驗(yàn)表明大劑量螺內(nèi)酯可以加重高血壓腎臟纖維化,可能是通過上調(diào)醛固酮及其受體表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。,Ald能促進(jìn)高糖環(huán)境下腎小管上皮細(xì)胞EMT的發(fā)生,致DN腎間質(zhì)纖維化,而使用螺內(nèi)酯可抑制高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的EMT,這可能是其阻遏腎間質(zhì)纖維化的重要機(jī)制。實(shí)驗(yàn)表明,螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦能減少單側(cè)輸尿管梗阻腎組織脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生,增加抗氧化酶的
11、含量,從而顯著改善UUO大鼠氧化應(yīng)激所致的腎間質(zhì)纖維化.,高鈉飲食可使ACEI和(或)ARB降尿蛋白的作用減小,螺內(nèi)酯可能部分通過降低血管緊張素-Ⅱ的敏感性而降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力,部分可能通過其排鈉作用,而降低尿白蛋白排泄率(UAER) 。在腎性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中,厄貝沙坦和螺內(nèi)酯皆可改善“血管重塑”(VR),聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng),其機(jī)制可能與兩者均可下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶(P-p38MAPK)、CTGF蛋白等表達(dá)有關(guān)。,在腎小球
12、硬化大鼠模型中,證實(shí)了螺內(nèi)酯可以減輕蛋白尿,單獨(dú)應(yīng)用能減輕層粘連蛋白(LN)和Ⅳ型膠原的表達(dá),聯(lián)合ARB治療能更好的減輕LN和Ⅳ型膠原的表達(dá)。在糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)中,螺內(nèi)酯能減少ECM堆積,改善腎小球的肥大,減少尿白蛋白的排泄,這與螺內(nèi)酯下調(diào)腎皮質(zhì)TGF-β 、PAI-1等表達(dá),減輕皮質(zhì)氧化應(yīng)激水平有關(guān)。,綜上所述,螺內(nèi)酯可通過血流動力學(xué)及非血流動力學(xué)的機(jī)制而發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用,其中,非血流動力學(xué)的機(jī)制尤為重要。螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI
13、或ARB能更完全阻斷RAAS激活對機(jī)體的損傷,避免 “醛固酮脫逸”的影響,從而較單用能更好地發(fā)揮對腎臟、心臟、血管的保護(hù)作用。,5.螺內(nèi)酯的臨床應(yīng)用,《螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察》-實(shí)用醫(yī)藥雜志2010-03(27)資料:男38例,女22例;年齡37~79歲:病程2—13年,平均9.4年;患者均無臨床DN表現(xiàn),且除外急慢性腎炎、糖尿病急性并發(fā)癥、尿路感染、心衰及原發(fā)性高血壓、腫瘤、劇烈運(yùn)動、藥物等引起的尿蛋白增多;
14、血管超聲無腎動脈狹窄;既往未使用ACEI或ARB。隨機(jī)分為依那普利(A)組30例和聯(lián)合治療(B)組30例。,方法:兩組患者均接受糖尿病飲食,并予胰島素控制血糖,A組30例予依那普利10mg,1次/d。B組30例依那普利1Omg,1次/d,同時服螺內(nèi)酯20mg,1次/d。兩組療程均為6個月。指標(biāo):檢測治療前、后兩組血壓、血K+ 、FBG、2HPG、HbAlc、UAER、 Ang Ⅱ 、Ald、Cr、BUN。統(tǒng)計(jì):治療前后數(shù)據(jù)求出x
15、177;s ,用t檢驗(yàn)。,一,結(jié)果:治療前后兩組患者的UAER均顯著性下降(P ﹤ 0.01),但B組優(yōu)于A組(P ﹤ 0.01);兩組治療前后血壓、血K、血糖、HbA1c、Cr、BUN、BMI、Alb均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),但依那普利組治療6個月后血漿Ang Ⅱ 、Ald較1月后明顯升高,與治療1月后相比有顯著性差異(P<0.05、P<0.01);治療6個月后聯(lián)合治療組血漿Ang Ⅱ 、Ald較治療1個月后比
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