奧曲肽和胸腺五肽固相合成工藝的改進(jìn)——Fmoc--Boc策略組合以及微波輔助合成.pdf

1、奧曲肽是人工合成的生長(zhǎng)抑素八肽類(lèi)似物，其作用效果比天然生長(zhǎng)抑素強(qiáng)，半衰期也較長(zhǎng)，具有抑制生長(zhǎng)激素、胰島素、胰高血糖素、胃酸分泌的功能，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用；胸腺五肽是胸腺生成素Ⅱ第32～36位的氨基酸殘基片段，具有胸腺生成素Ⅱ的所有功能，廣泛應(yīng)用于治療腫瘤、肝病、皮膚病等。
　　 本文利用Fmoc-Boc組合策略以及微波輔助合成技術(shù)改進(jìn)了奧曲肽和胸腺五肽的生產(chǎn)工藝，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和理論分析得到了以下主要結(jié)果：
　　 1)以B

2、oc-D-Phe-OH替代Fmoc-D-Phe-OH合成奧曲肽，簡(jiǎn)化了合成工藝，粗肽中奧曲肽的含量由85％提高到了91％，產(chǎn)率由51％提高到了59％。
　　 2)以Boc-Arg(Pbf)-OH替代Fmoc-Arg(Pbf)-OH合成胸腺五肽，減少了一步脫保護(hù)反應(yīng)和一步洗滌操作，簡(jiǎn)化了合成工藝，胸腺五肽粗品含量由86％上升為92％，產(chǎn)率由91％上升到95％。
　　 3)分別在微波作用以及傳統(tǒng)加熱兩種方式下，研究了Fmoc

3、-Val-OH與NH2-Tyr-(tBu)-Wang樹(shù)脂的固相縮合反應(yīng)及其動(dòng)力學(xué)。獲得了Fmoc-Val-OH與NH2-Tyr-(tBu)-Wang樹(shù)脂在兩種方式下的宏觀(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)：300 W微波作用下表觀(guān)縮合反應(yīng)級(jí)數(shù)為2.3，活化能為104.7 kJ/mol；傳統(tǒng)方法中表觀(guān)反應(yīng)級(jí)數(shù)為2.9，活化能為142.4 kJ/mol。
　　 4)采用微波輔助Fmoc-Thr(tBu)-ol與CTC樹(shù)脂的連接，反應(yīng)條件為：Fmoc-Thr

4、(tBu)-ol：DIEA：CTC Resin=4:8:1(n：n：n)；以DCM/DMF=5/3(V/V)為反應(yīng)溶劑，300 W微波輻射下，35℃反應(yīng)5 min，最終連接效率可以達(dá)到58％。與文獻(xiàn)報(bào)道的31.8％的產(chǎn)率相比，反應(yīng)時(shí)間縮短為5 min，連接效率提高至58％。
　　 5)采用微波輔助切割胸腺五肽樹(shù)脂，最佳反應(yīng)條件為：以TFA/TIS/H2O=95/2.5/2.5(V/V/V)為切割試劑，50℃下反應(yīng)5 min。而胸