rs16873739相關(guān)的UBE2H表達(dá)影響冠心病的易感性.pdf_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、[目的]:
  1.研究7q32.2上index SNP rs11556924前后300.6kb區(qū)域與中國(guó)南方漢族人群冠心病的關(guān)聯(lián)分析。
  2.通過(guò)關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)與中國(guó)南方漢族人群冠心病發(fā)病有關(guān)的易感基因。
  3.探討與冠心病發(fā)病有關(guān)易感基因的功能及作用。
  [方法]:
  利用HapMap Project數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出7q32.2 rs11556924前后300.6kb區(qū)域中MAF>0.05的19個(gè)SN

2、Ps,在所選用人群Ⅰ及人群Ⅱ中進(jìn)行基因分型,其中人群Ⅰ及人群Ⅱ均選自2011-2013年廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院病人及同期健康體檢者,均為我國(guó)廣東地區(qū)漢族人群。人群Ⅰ包括997例冠心病患者與941例非冠心病者,人群Ⅱ包括1056例冠心病者與1056例非冠心病者。將基因分型結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析,精細(xì)定位到與冠心病發(fā)病的易感基因;通過(guò)eQTL實(shí)驗(yàn),檢驗(yàn)?zāi)繕?biāo)位點(diǎn)的分型與目標(biāo)基因表達(dá)之間的相關(guān)性;之后對(duì)該位點(diǎn)所在的基因進(jìn)行表達(dá)譜的檢測(cè),過(guò)表達(dá)及敲低

3、該基因,檢測(cè)參與冠心病發(fā)病的炎癥因子變化和大鼠球囊拉傷實(shí)驗(yàn)檢測(cè)平滑肌的遷移情況,研究與冠心病發(fā)病相關(guān)目的基因的功能。
  [結(jié)果]:
  1.入選人群基本特征:入選人群根據(jù)年齡與性別進(jìn)行匹配,匹配后可見(jiàn)甘油三酯TG,膽固醇TC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可能與冠心病病人使用了降脂藥物有關(guān)。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素中冠心病組超重,吸煙,高血壓,糖尿病,高脂血癥的比例明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
  2.關(guān)

4、聯(lián)分析:冠心病組與對(duì)照組相比,在白種人中發(fā)現(xiàn)的與冠心病相關(guān)的位點(diǎn)rs11556924,其等位基因頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);而TagSNPsrs16873739,rs1471876和rs2727507在合并人群中的等位基因頻率在差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其中經(jīng)過(guò)Bonferroni多重校正后,只有rs16873739等位基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
  3.Hardy-Weinberg equil

5、ibrium檢驗(yàn):將分型的SNP分別在人群Ⅰ及人群Ⅱ及合并人群的對(duì)照組中進(jìn)行Hardy-Weinberg equilibrium檢驗(yàn),P值均大于0.05,說(shuō)明群體基因遺傳平衡,來(lái)自同一孟德?tīng)柸后w。
  4.eQTL實(shí)驗(yàn):通過(guò)測(cè)序和Realtime PCR檢測(cè)目的基因UBE2H表達(dá)水平,攜帶rs16873739低頻率等位基因UBE2H基因表達(dá)水平較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),進(jìn)一步說(shuō)明UBE2H是潛在的冠心病易感基因。

6、r>  5.相關(guān)位點(diǎn)(rs16873739)所在的基因表達(dá)譜檢測(cè):易感基因UBE2H在與冠心病發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞中,包括血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC),血管平滑肌細(xì)胞(HASMC)和血液中的單核細(xì)胞(THP-1)都能夠表達(dá)。
  6.UBE2H基因與冠心病相關(guān)功能研究:siRNA敲低內(nèi)皮細(xì)胞中UBE2H基因的表達(dá)后,檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏附分子和趨化因子包括VCAM,CCL-2,E-seletion,IL-6,IL-8,ICAM,實(shí)驗(yàn)組與N

7、C組相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),即降低UBE2H可以顯著的降低內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子及粘附因子的表達(dá)。
  7.大鼠球囊拉傷實(shí)驗(yàn):過(guò)表達(dá)UBE2H的頸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞在內(nèi)皮損傷后遷移和增殖程度非常明顯的高于過(guò)表達(dá)GFP組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明過(guò)表達(dá)UBE2H增加了內(nèi)皮損傷誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。
  [結(jié)論]:
  1.驗(yàn)證了中國(guó)漢族人群與歐洲人群在7q32.2有著不同的冠心病易感位點(diǎn),

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