單核苷酸多態(tài)性與冠心病遺傳易感性的研究.pdf

1、背景和目的： 冠心病(coronary heart disease，CHD)是全世界最常見的心血管疾病之一，也一直是我國研究的重點(diǎn)疾病之一。隱匿型冠心病無典型臨床癥狀，且無簡單、無創(chuàng)的診斷篩查辦法；急性冠脈綜合癥起病急，進(jìn)展快，死亡率高，嚴(yán)重威脅我國人民的生命健康。因此，確定CHD高?；蛞赘腥巳旱姆肿舆z傳特征并進(jìn)行早期篩查就顯得尤為重要。 以往對(duì)CHD易感性研究限于傳統(tǒng)流行病學(xué)，主要發(fā)現(xiàn)CHD的高發(fā)與人群高血壓、糖尿病、

2、高脂血癥、吸煙、肥胖等有關(guān)。然而，經(jīng)典的危險(xiǎn)因素不能完全解釋人群個(gè)體間的發(fā)病差異。新近冠心病研究的進(jìn)展之一，是發(fā)現(xiàn)人類個(gè)體間基因組的分子遺傳多態(tài)性可能與冠心病易感性有關(guān)。但對(duì)冠心病人群的遺傳多態(tài)研究剛剛起步，我們至今對(duì)具備何種遺傳多態(tài)的個(gè)體易患CHD所知甚少。 研究顯示，最常見的人類遺傳多態(tài)形式是基因組中散在的單個(gè)堿基的不同一單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，占所有已知多

3、態(tài)性的90％以上。SNPs是人類長期進(jìn)化過程中由于環(huán)境的選擇形成的基因點(diǎn)突變，同時(shí)也是人種之間、個(gè)體之間差異的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)之一，可以導(dǎo)致個(gè)體間對(duì)冠心病等復(fù)雜疾病的易感性差異。若列出人群中頻率較高的SNPs譜，并將它們與疾病表型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，就有可能檢出疾病易感性多態(tài)。 根據(jù)以上分析，本研究計(jì)劃對(duì)200對(duì)以上的CHD人群和對(duì)照人群進(jìn)行GCLCC-129T、GCLM G-588T、GCLM C-23T、OLR13’UTR C188T

4、等4個(gè)重要SNPs位點(diǎn)的對(duì)比研究，期望從中找出與中國人群CHD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳多態(tài)特點(diǎn)，并為尋找具有臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的預(yù)測(cè)和篩選CHD高危人群的分子檢測(cè)譜系奠定基礎(chǔ)。 方法: 采用聚合酶鏈反應(yīng)一限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)分析方法，對(duì)225例CHD和242名對(duì)照的GCLC C-129T、GCLM C-588T、GCLM G-23T、OLR13’UTR C188T等4個(gè)SNPs的基因型進(jìn)行檢測(cè)，以非條件Logis

5、tic回歸法計(jì)算表示相對(duì)危險(xiǎn)度的比值比(odds radio，OR)及其95％可信區(qū)間(confidence interval，CI)。OR值均以潛在的混淆因素校正。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)用統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行(SPSS，10.0版)。Hardy-Weinberg遺傳平衡和等位基因特異性O(shè)R在Internet提供的軟件上進(jìn)行(http：//ihg．gsf．de/ihg/snps．html)。遺傳連鎖分析采用Haploview(3.1.1版)軟件進(jìn)行。

6、 結(jié)果: 1．GCLC-129T等位基因的CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是C的2.38倍(95％CI1.25-4.54，P=0.007)；與C/C純合子相比，T等位基因攜帶者(C/T、T/T基因型)患CHD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加至2.28倍(95％CI 1.16-4.49，P=0.017)。 2．GCLM C-588T和G-23T多態(tài)為完全連鎖遺傳(D’=1.0，LOD=159.98，r<'2>=1.0)。GCLM呈-588T/-23T等位

7、基因是CHD發(fā)生的遺傳保護(hù)因素(OR=0.59，95％CI 0.40-0.88，P=0.009)。與-588CC/-23GG純合子相比，-588CT/-23GT雜合子引起CHD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為0.67倍(95％CI=0.45～1.01，P=0.056)，而-588TT/-23TT純合子的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為0.20倍(95％CI=0.06～0.61，P=0.005)。 3．OLRl 3’UTR C188T在CHD和對(duì)照兩組人群中的等位基因

8、分布和基因型分布均無顯著差異(P值分別為0.263和0.510)。 結(jié)論: 1． GCLC-129T等位基因增加CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，T等位基因攜帶(C/T、T/T基因型)是中國人群CHD風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)遺傳易感因素。 2． -588T/-23T等位基因降低CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，-588TT/-23TT基因型是中國人群CHD風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)遺傳保護(hù)因素。 3． GCLC C-129T、GCLM G-588T、GCLM C-23T