溶栓前他汀類藥物治療對急性缺血性卒中靜脈溶栓患者血漿MMP-9水平的影響及與預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、腦卒中是我國的常見病、多發(fā)病，據(jù)統(tǒng)計每年我國新增患者300萬左右，每年的死亡人數(shù)近200萬人，已成為居民死亡和成人致殘的首要原因。其中80％左右為缺血性卒中。缺血性腦卒中主要的發(fā)病機(jī)制為動脈急性閉塞引發(fā)腦組織急性缺血、缺氧導(dǎo)致局灶性腦組織缺血性壞死或軟化，從而引起神經(jīng)功能缺損與殘疾。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogenactivatorrt-PA)通過與纖維蛋白結(jié)合后激活纖溶酶

2、原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶溶解血栓，從而迅速實(shí)現(xiàn)閉塞的動脈再通和有效的腦血流重建，挽救缺血壞死的組織。基于大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，歐洲腦卒中組織頒布的《缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作診治指南》、美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)學(xué)會(American HeartAssociation/American Stroke AssociationAHA/ASA)《急性缺血性卒中早期管理指南》及《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中均明確推薦:在時間窗內(nèi)使用rt

3、-PA靜脈溶栓是治療急性缺血性腦卒中首選方法。但rt-PA靜脈溶栓容易并發(fā)顱內(nèi)出血，腦水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，是靜脈溶栓患者早期病情惡化的主要原因，因此臨床應(yīng)用受到較大的限制。
　　基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases9 MMP-9）屬于鋅離子依賴性的內(nèi)源性蛋白酶家族，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用。急性缺血性腦卒中發(fā)生后，閉塞血管及缺血組織通過一系列炎性級聯(lián)反應(yīng)可激活MMP-9的表達(dá)和活化，而活化的MMP-

4、9通過降解Ⅳ型膠原、層粘蛋白及纖維連接蛋白等構(gòu)成血腦屏障的主要物質(zhì)成分，破壞了血腦屏障的完整性，導(dǎo)致出血及水腫發(fā)生，可進(jìn)一步加重腦組織的損害。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜脈給予rt-PA后可進(jìn)一步增加人體血漿中MMP-9的表達(dá)，加重血腦屏障的破壞。因此，采用合理的手段降低血中MMP-9水平可能會減少急性缺血性腦卒中患者血腦屏障的破壞，減少出血率，減輕水腫程度，并改善臨床預(yù)后。
　　他汀類藥物可通過抑制3-羥-3-甲基輔酶A還原酶而起到調(diào)脂作用。

5、除此以外，近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化等多重非降脂神經(jīng)保護(hù)作用，成為抗動脈硬化里程碑式的治療手段，被廣泛地應(yīng)用于缺血性卒中的一級及二級預(yù)防。但他汀類藥物在急性期rt-PA靜脈溶栓治療中的應(yīng)用臨床少有文獻(xiàn)報道，且對其療效評價不一致。
　　近年來，一些臨床試驗(yàn)已證實(shí)他汀類藥物可抑制缺血性腦卒中患者急性期MMP-9的表達(dá)及激活，由此推測，他汀類藥物有可能抑制急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者的MMP-9的活性，

6、從而可能減少靜脈溶栓后血腦屏障的破壞，降低出血及水腫的發(fā)生率，改善溶栓患者的預(yù)后。既往一項(xiàng)動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于大鼠缺血性腦卒中模型，阿托伐他汀預(yù)處理可有效降低靜脈溶栓后血中MMP-9的水平，保護(hù)血腦屏障的完整性，并增加靜脈溶栓的效果。但至目前為止，尚鮮有臨床試驗(yàn)報道溶栓前他汀類藥物對rt-PA靜脈溶栓急性缺血性患者血漿中MMP-9水平的影響以及與出血轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的相關(guān)性。
　　本研究采用前瞻性隊(duì)列研究的方法，連續(xù)納入2011年1月至2

7、012年9月南京市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首發(fā)缺血性卒中并接受靜脈溶栓的患者，依據(jù)治療前有無他汀類治療分為他汀治療組與對照組。第一部分工作，比較兩組患者7天與90天mRS評分及癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，觀察溶栓前他汀類藥物對缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后影響。第二部分工作，采用ELISA法測量兩組溶栓前及溶栓后6h、12h、24h及3天患者血漿MMP-9水平，通過比較兩組患者靜脈溶栓前后MMP-9水平變化，探討溶栓前他汀治療對急性缺血性卒中

8、靜脈溶栓患者血漿MMP-9水平及預(yù)后的影響。
　　第一部分溶栓前他汀類藥物治療對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者預(yù)后的影響
　　目的:研究溶栓前他汀類藥物對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者預(yù)后的影響。
　　方法:采用前瞻性隊(duì)列研究方法連續(xù)納入首發(fā)缺血性卒中并行靜脈溶栓的患者，依據(jù)溶栓前是否接受他汀類藥物治療分為他汀治療組與對照組，采用改良Rankin（modified Rankin scale mRS評分）評價患者臨床預(yù)后，m

9、RS評分0-2分認(rèn)為預(yù)后良好。比較兩組患者7天與90天預(yù)后良好率及癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率。
　　結(jié)果:共納入193例患者，其中他汀治療組47例，對照組146例，他汀治療組與對照組在溶栓后第7天、90天mRS評分（0-2分）比率(48.9％ vs.44.5％)及發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率(4.3％vs.4.1％)無統(tǒng)計學(xué)差異。Mann-Whitney U檢驗(yàn)提示兩組間7d(P=0.428)與90d(P=0.419) mRS評分分布無統(tǒng)計

10、學(xué)差異
　　結(jié)論:溶栓前他汀類藥物治療有增加靜脈溶栓治療療效的傾向，但與對照組的預(yù)后未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。期待設(shè)計合理的大樣本臨床研究進(jìn)一步觀察溶栓前他汀類藥物治療對急性缺血性卒中rt-PA靜脈溶栓患者預(yù)后的影響。
　　第二部分溶栓前他汀類藥物對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者血漿MMP-9水平的影響
　　目的:探索溶栓前他汀類藥物治療對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者血漿MMP-9水平的影響。
　　方法:采用前瞻性隊(duì)列研究

11、的方法連續(xù)納入首發(fā)缺血性卒中并行靜脈溶栓的患者共193例，其中治療前應(yīng)用他汀者47例列為他汀治療組，其余146病例為對照組。采用ELISA法測量溶栓前及溶栓后6h、12h、24h及3天患者血漿MMP-9水平，觀察所有患者靜脈溶栓后MMP-9水平變化與靜脈溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)歸及神經(jīng)功能預(yù)后的相關(guān)性。
　　結(jié)果:兩組患者的MMP-9水平均于靜脈rt-PA溶栓后上升，24h后達(dá)到最高值。觀察組與對照組的溶栓前及溶栓后6h血漿MMP-9及無

12、統(tǒng)計學(xué)差異(68.7±20.8 ng/ml vs.76.6±25.4 ng/ml,P=0.055;121.9±29.4 vs.135.4±35.5,P＞0.05)，但在12h(131.0±40.6 vs.191.2±40.0,P＜0.001),24h(157.4±28.9 vs.214.6±49.5，P＜0.001)及3d（86.1±29.0 vs.110.5±29.7，P＜0.001）的MMP-9水平均他汀治療組低于非他汀治療對照組。

13、
　　結(jié)論:溶栓前他汀類藥物治療可顯著抑制急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后的MMP-9水平上升。
　　綜上所述，本研究的主要創(chuàng)新之處在于:
　　1.動態(tài)觀察rt-PA靜脈溶栓治療對急性缺血性腦卒患者血漿MMP-9水平的影響
　　通過動態(tài)觀察急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓前后血漿中MMP-9水平變化，以及與溶栓后出血轉(zhuǎn)歸率及預(yù)后的相關(guān)性，以驗(yàn)證MMP-9水平可能是靜脈溶栓后出血的關(guān)鍵因素之一，降低MMP-9水平