急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓

1、急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓,銅陵市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,內(nèi)容,溶栓的原理時(shí)間窗的選擇藥物劑量的選擇適應(yīng)癥和禁忌癥溶栓過(guò)程中的注意事項(xiàng)并發(fā)癥及相關(guān)處理,溶栓原理,Astrup等于1981年提出缺血半暗帶理論，該理論認(rèn)為缺血性腦卒中病灶由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶組成，二者之間是一個(gè)動(dòng)態(tài)的病理生理轉(zhuǎn)換過(guò)程，如果能及時(shí)恢復(fù)血供，缺血半暗帶的大部分腦細(xì)胞可以避免缺血性壞死，缺血半暗帶腦細(xì)胞的可逆性是急性缺血性腦卒中患者急診溶栓的病理學(xué)

2、基礎(chǔ)。,Stroke, 1981, 12(6): 723- 725,溶栓原理,研究顯示，缺血的周邊存在半暗帶，血流仍處在泵衰竭閾值之上，神經(jīng)功能缺損或基本喪失，但神經(jīng)元仍然存活，若能在有效時(shí)間窗內(nèi)恢復(fù)血供，可以避免半暗帶大部分腦細(xì)胞缺血性壞死。靜脈溶栓治療可以使閉塞的血管再通，恢復(fù)腦血流，從而挽救缺血半暗帶，最終降低缺血性腦卒中的病死率及致殘率， 是目前國(guó)際公認(rèn)缺血性卒中最有效的治療方法。,Stroke, 2006, 37(5): 1

3、334- 1339,Time is brain（3h/3-4.5h/6h?),,溶栓時(shí)間窗的選擇,接受靜脈溶栓藥物的時(shí)間越短，治療效果越好，目前得到全世界認(rèn)可的靜脈溶栓治療時(shí)間窗是 3.0h以內(nèi)，至于 4.5h時(shí)間窗的理論并未達(dá)到完全統(tǒng)一。ECASS-Ⅲ（2008）和卒中登記研究 （ SITS，2010）研究比較了患者發(fā)病后3.0 ～4.5h與 3.0h內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組任何預(yù)后指標(biāo)均無(wú)差異，提示

4、阿替普酶 AIS發(fā)病后3.0 ～4.5h使用仍然安全和有效的。,,,New Engl J Med, 2008, 359(13): 1317- 1329.Lancet, 2010, 375(9727): 1695-1703.,溶栓時(shí)間窗的選擇,2012年發(fā)表的IST-3研究表明發(fā)病6.0h內(nèi)靜脈溶栓治療AIS可能是安全有效的。盡管靜脈溶栓早期 (7d內(nèi)) 增加了病死率，但最終病死率沒(méi)有改變。2013年美國(guó)發(fā)表的AIS早期管理指南采用E

5、CASS-Ⅲ研究結(jié)論，不建議對(duì)于發(fā)病超過(guò)4.5h的AIS患者實(shí)施靜脈溶栓，也不推薦使用除rt-PA外的其他任何靜脈溶栓藥物。,Lancet, 2012, 379(9834): 2352-2363.Stroke, 2013, 44(3): 870- 947.,溶栓時(shí)間窗的選擇,對(duì)缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）和3-4.5h（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療 。,中

6、國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014，中華神經(jīng)科雜志，2015,48（4）：246-257.,藥物劑量的選擇,2009年歐洲卒中組織 ( ESO) 對(duì)靜脈溶栓的最新指南更新推薦 rt-PA，0.9mg/kg 靜脈滴注，最大劑量 90mg，用于AIS發(fā)病后4.5h內(nèi)。日本靜脈溶栓登記研究提示，0.6mg/kg治療AIS對(duì)日本患者可能安全有效，但缺乏與安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)劑量的對(duì)照研究。,Stroke, 2008, 39(12): 3316-33

7、22.Stroke, 2010, 41(9): 1984- 1989,藥物劑量的選擇,中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014推薦 rt-PA的使用劑量0.9mg/kg （最大劑量為90mg），其中10%在最初1分鐘內(nèi)靜脈推注，其余90%持續(xù)滴注lh。注射用阿替普酶(rt-PA)分為20mg，50mg兩種劑型，我們科里是50mg劑型。,中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014，中華神經(jīng)科雜志，2015,48（4）：246-257,靜脈溶栓

8、適應(yīng)癥,1）年齡18-80歲。2）臨床診斷急性缺血性卒中，且神經(jīng)功能 缺損程度比較嚴(yán)重（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS在6~22分 ），如有明顯癱瘓，肌力應(yīng)低于IV級(jí) 。 3）發(fā)病至靜脈溶栓治療開(kāi)始時(shí)間<4.5h。4）腦CT檢查排除顱內(nèi)出血，且無(wú)早期大面積腦梗塞影像學(xué)改變。5）患者或其家屬簽署知情同意書。,補(bǔ)充說(shuō)明,2012年“中國(guó)專家共識(shí)”對(duì)于>80

9、歲患者的rt-PA靜脈溶栓，也給出了明確的積極靜脈溶栓推薦，但其效益主要來(lái)自于時(shí)間窗<3h的亞組。2013-01-31 美國(guó)卒中協(xié)會(huì)正式發(fā)布了更新的（急性缺血性卒中早期管理指南）指出針對(duì)時(shí)間窗3h內(nèi)的 rt-PA靜脈溶栓推薦沒(méi)有年齡上限，不應(yīng)受藥物說(shuō)明書年齡上限的制約。對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)小卒中和快速好轉(zhuǎn)的患者，“中國(guó)專家共識(shí)”和“美國(guó)指南”一致認(rèn)為，可以考慮rt-PA靜脈溶栓，由于研究據(jù)不多，因此推薦和證據(jù)級(jí)別均不高。輕微的體征及迅速

10、改善的癥狀作為相對(duì)禁忌證列入AHA指南，但未被列入歐洲指南。,靜脈溶栓禁忌癥,1）有活動(dòng)性內(nèi)出血或外傷骨折的證據(jù)。2）神經(jīng)功能障礙非常輕微或迅速改善（TIA）。3）發(fā)病時(shí)間無(wú)法確定，發(fā)病至靜脈溶栓治療開(kāi)始的最大可能時(shí)間超過(guò)4.5小時(shí)。4）神經(jīng)功能缺損考慮癲癇發(fā)作所致。5）既往有顱內(nèi)出血、動(dòng)靜脈畸形或顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病史。,靜脈溶栓禁忌癥,6）最近三個(gè)月有顱內(nèi)手術(shù)、頭外傷史；最近三周有消化道、泌尿系統(tǒng)等臟器出血史；最近二周有外科手術(shù)病史

11、；最近一周有腰穿或不宜壓迫止血的動(dòng)脈穿刺史；妊娠。7）有明顯的出血傾向：血小板計(jì)數(shù)1.58）血糖180mmhg，或舒張壓>100mmhg10）頭顱CT顯示早期梗死低密度影>1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)。,卒中急診流程——“黃金1小時(shí)”,到院到給藥時(shí)間 ≤60 分鐘: “黃金1小時(shí)”評(píng)價(jià)和治療急性卒中,T=0疑似卒中患者到達(dá)醫(yī)院急診或門診就診,≤10 min接診醫(yī)生開(kāi)始評(píng)估(包括病史，實(shí)驗(yàn)室檢查NIHSS評(píng)

12、分等),≤ 15 min急性卒中小組到達(dá)評(píng)估病情,≤ 25 min啟動(dòng)頭CT掃描,≤ 45 minCT & 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果回報(bào),≤ 60 min合適患者給予rt-PA靜脈藥物治療,溶栓后的注意事項(xiàng),下床活動(dòng)問(wèn)題：用藥后嚴(yán)格臥床24h，其后 再評(píng)價(jià)。復(fù)查CT時(shí)機(jī)：如果病情出現(xiàn)惡化（頭疼、惡心嘔吐、肢體癱瘓明顯加重）應(yīng)及時(shí)復(fù)查CT，平穩(wěn)則24h后復(fù)查。神經(jīng)功能惡化的處理：重新評(píng)定，安排急

13、診CT，急診查凝血功能。,用藥注意事項(xiàng),溶栓前使用抗血小板藥物治療不是禁忌癥，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)提示未增加癥狀性出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是使用抗凝藥物是禁忌癥。24h后復(fù)查CT無(wú)出血可使用抗血小板藥物或低分子肝素。溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d 維持量75-150mg，輕度皮膚黏膜及胃出血，出血停止一周后給予維持量，不耐受可改為氯吡格雷。,并發(fā)癥的預(yù)防及處理,顱內(nèi)及其他臟器出血血管再閉塞缺血再灌注損傷,顱內(nèi)出

14、血,發(fā)生率約為6.4-19.8%。是溶栓治療最危險(xiǎn)的并發(fā)癥。多發(fā)生在梗死的中心區(qū)域。有癥狀的出血通常發(fā)生在溶栓后的24-36h。溶栓后不合理用藥（如肝素）可誘發(fā)。,繼發(fā)顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素,年齡：每增加10歲，出血率增加1.3%，可能與老年患者的微血管病變，尤其是血管淀粉樣變性有關(guān)。給藥時(shí)間：時(shí)間窗內(nèi)溶栓的出血發(fā)生率低于10%。藥物劑量：溶栓藥物劑量越大，越容易出血。CT早期梗死表現(xiàn)：大面積梗塞，即使溶栓血管也難再通，且會(huì)使

15、致死性顱內(nèi)出血增加。,繼發(fā)顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素,神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度：NINDS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NIHSS評(píng)分>20分的患者出血概率是NIHSS評(píng)分11.1mmol/l的患者溶栓后出血率為25%。如血糖>22.2mmol/l是禁忌癥。房顫：是增加溶栓后顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但不是禁忌癥。,顱內(nèi)出血的可能機(jī)制,繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和凝血障礙。缺血早期血管壁已經(jīng)受損，恢復(fù)血供后，由于通透性增高而使血液滲出。梗死后期血腦屏障的通透性增高

16、而伴有再灌注出血。,,,出血的處理原則,靜脈/動(dòng)脈穿刺點(diǎn)：壓迫止血。皮膚黏膜出血：?jiǎn)渭兊酿鳇c(diǎn)瘀斑一般不需要處理，可預(yù)防性使用抗生素防止感染。胃腸道/腹腔出血：血壓下降，休克，輸血，凝血功能檢查，消化內(nèi)科會(huì)診。顱內(nèi)出血：按原發(fā)性腦出血處理，CT隨診，凝血障礙糾正后可考慮外科手術(shù)治療，一般按原發(fā)性ICH處理。,血管再閉塞,病因及可能機(jī)制：溶栓后血管再閉塞的機(jī)率約為10%-20%?？赡芘c溶栓后破碎栓子、斑塊隨血流移位至栓塞遠(yuǎn)端的血管

17、，微血管痙攣及局部血栓再形成有關(guān)。血栓溶解的同時(shí)，原有斑塊仍存在，殘留血栓具有高度致栓性，是血栓擴(kuò)大和再形成的根源。溶栓時(shí)通過(guò)激活因子Ⅴ加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導(dǎo)致血漿和栓子局部高凝狀態(tài)。,血管再閉塞的處理原則,再閉塞與溶栓后凝血酶和血小板的活性有關(guān)，溶栓后的抗栓治療成為解決再閉塞的關(guān)鍵。拜阿司匹林：溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d，維持量75-150mg。低分子肝素/華法林：溶栓24h后無(wú)繼發(fā)出

18、血時(shí)使用。,缺血再灌注損傷,可表現(xiàn)為頭痛，惡心，嘔吐，神經(jīng)功能缺損癥狀加重。損傷機(jī)制：恢復(fù)灌注后缺血半暗帶腦組織并不能完全利用氧，過(guò)氧化脂質(zhì)含量增高，致使氧自由基集聚及代謝異常，加重細(xì)胞損害。微血管通透性改變，細(xì)胞外鈣離子快速內(nèi)流，線粒體受到破壞，離子泵衰竭，神經(jīng)損害加重。,血管再通＝血管再灌注？,血管再通：指動(dòng)脈閉塞處恢復(fù)血流，影像學(xué)上表現(xiàn)原先局部閉塞的血管再次出現(xiàn)血流通過(guò)，但它并不反映閉塞血管遠(yuǎn)端床或所支配的組織是否有血流的恢復(fù)。

19、再灌注：指閉塞動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管床恢復(fù)血流。大的血管閉塞中，由于遠(yuǎn)端血管存在栓塞或微循環(huán)閉塞，再通后無(wú)組織再灌注，稱為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，故再通不一定再灌注。如果有充分的側(cè)支循環(huán)，即使無(wú)再通，局部腦組織也有較好的血液供應(yīng)，不會(huì)有腦組織損傷。再灌注提示臨床療效，獨(dú)立于血管再通；血管再通所產(chǎn)生的臨床作用是通過(guò)再灌注實(shí)現(xiàn)的。,缺血再灌注損傷處理,清除自由基：自由基清除劑可防止脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕再灌注損傷，如依達(dá)拉奉。抗炎治療：許多患者出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，可對(duì)癥

20、抗炎治療。亞低溫：亞低溫（32°-35°）對(duì)再灌注損傷有一定的保護(hù)作用。,我科3例腦梗死靜脈溶栓患者介紹,1、患者，張XX，男，62歲。 因“突發(fā)言語(yǔ)不清伴左側(cè)肢體乏力3小時(shí)” 于2015-9-1日10:30時(shí)入院，血壓160/80mmhg，血糖16mmo/l，腦DWI示右側(cè)基底節(jié)區(qū)急性梗死灶腦梗死，NIHSS評(píng)分6分，于11:00rt-PA溶栓，溶栓后言語(yǔ)功能好轉(zhuǎn)，但左上肢遠(yuǎn)端肌力較前加重，NIHSS評(píng)分6分，2

21、4h后復(fù)查頭顱CT未見(jiàn)出血。一周后恢復(fù)良好， NIHSS評(píng)分3分，轉(zhuǎn)心內(nèi)科治療。,,2、患者伍XX，男性，68歲，因“左側(cè)肢體無(wú)力3小時(shí)”于2015年9月19日上午8時(shí)入院，首次NIHSS評(píng)分15分 ，急診頭顱CT、血PT和血常規(guī)均正常，符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)，家屬簽字同意后予以rt-PA溶栓，首劑6mg靜脈注入，余下57mg于1h內(nèi)泵入，靜脈溶栓結(jié)束NIHSS評(píng)分13分，11點(diǎn)50 再次NIHSS評(píng)分3分，癥狀緩解明顯，下午3時(shí)30分患者出現(xiàn)頭

22、昏，言語(yǔ)不清，再次肢體無(wú)力加劇，再次NIHSS評(píng)分8分，頭DWI證實(shí)橋腦偏右側(cè)急性梗死灶，復(fù)查頭顱CT未見(jiàn)出血，二周前好轉(zhuǎn)出院（NIHSS評(píng)分7分）。,,3、楊xx，女，73歲。 因“突發(fā)言語(yǔ)不清伴右側(cè)肢體乏力2小時(shí)余” 于2015年9月24日下午17:40時(shí)入院， NIHSS評(píng)分9分，急查血常規(guī)、血PT、腎功能、血糖基本正常，頭顱CT未見(jiàn)明顯異常，予以rt-PA 5mg靜推ST，45mg靜脈泵入（1h內(nèi)），溶栓后患者出血肉眼血尿、局部