細菌脂多糖對氯丙嗪、Z24肝毒性作用的影響.pdf

1、臨床病例研究發(fā)現(xiàn)，小部分患者身上所發(fā)生的藥物不良反應是與藥物的藥理作用及劑量并沒有直接關(guān)系，且某些不良反應的嚴重性是不可預料的或不可治愈的。這種特異質(zhì)藥物不良反應最常發(fā)生于肝臟，并導致幾個原本可帶來可觀利潤的藥物的上市后撤出。某些研究表明：藥物的肝毒性常與機體的炎癥應激反應有關(guān)。肝臟作為藥物吸收代謝的主要器官，故而決定了其為毒物作用的主要靶器官。細菌內(nèi)毒素即脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是一種致炎原，在大鼠體內(nèi)大

2、劑量會引起肝壞死，但小劑量時可能會因其引發(fā)的炎癥而影響其它肝毒性藥物的反應。近期的結(jié)果表明炎癥反應的確在藥物的肝毒性的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用，有人還據(jù)此設(shè)計出1種藥物肝毒性篩選或評價模型，用于在藥物發(fā)現(xiàn)階段系列新化學實體的優(yōu)化或結(jié)構(gòu)改造。 本研究旨在確定吩噻嗪類抗精神病藥氯丙嗪(CPZ)、在研抗癌藥Z24這兩種藥物的肝毒性的特征與表現(xiàn)，通過低劑量LPS誘導炎癥對此兩種肝毒物肝毒性的影響來研究短期炎癥與藥物肝毒性之間的關(guān)系，以

3、枯否氏細胞特異性抑制劑GdCl3為工具藥，以IL-1α為代表來研究肝臟非實質(zhì)細胞、肝臟炎癥介質(zhì)在CPZ、Z24的肝毒性以及在LPS對藥物肝毒性的調(diào)節(jié)效應中所發(fā)揮的作用，探討其施加影響所發(fā)生機制、過程、環(huán)節(jié)及途徑。 實驗結(jié)果表明，CPZ在75mg/kg的劑量下，其肝毒性的血液生化指標有明顯變化，但其病理學檢查卻并未發(fā)現(xiàn)改變。在用2mg/kgLPS誘發(fā)炎癥反應后2hr再給予75mg/kgCPZ時，與對照組比較，其肝毒性血液生化指標明

4、顯升高，病理學檢查也出現(xiàn)肝損傷病變。而Z24在200mg/kg劑量下的肝毒性血液生化指標明顯升高，且病理學檢查發(fā)生明顯肝損傷病變，但在2hr前給予2mg/kgLPS的前提下，卻發(fā)現(xiàn)血液生化指標恢復正常，病理檢查發(fā)現(xiàn)除有輕微炎癥細胞浸潤外，肝細胞也恢復正常。MDA和SOD是反映脂質(zhì)過氧化程度的一對指標。通過測定肝組織中MDA和SOD這兩項指標，與對照組相比，并未發(fā)現(xiàn)有明顯改變。 先給予10mg/kg肝臟枯否細胞特異性抑制劑氯化釓(

5、GdCl3)，可以明顯的抑制LPS對CPZ肝毒性的增強作用。但同樣的處理，對LPS對Z24肝毒性的保護效應并未發(fā)現(xiàn)有明顯改變。1.25μg/kgIL-1α預處理2hr可明顯拮抗Z24的肝毒性，但與對照組相比，仍顯示一定的肝毒性表現(xiàn)，提示枯否細胞之外的非肝實質(zhì)細胞(如內(nèi)皮細胞)及其所釋放的IL-1α對Z24的肝毒性起到重要作用。 通過以上實驗，我們認為機體在炎癥應激反應條件下，通過激活KC可增強CPZ的肝毒性反應。而在炎癥應激反應