脂毒性對(duì)垂體功能的影響.pdf

1、本文主要從以下幾個(gè)部分展開(kāi)論述：
　　第一部分 高膽固醇飲食對(duì)垂體前葉嗜堿性粒細(xì)胞激素水平的影響
　　西方飲食(Western diet)是指飲食中富含膽固醇及飽和脂肪，而相對(duì)缺少纖維，水果及蔬菜的一種飲食。這類(lèi)飲食可以引起心血管疾病、肥胖及糖尿病。膽固醇是一種重要的脂質(zhì)成分。目前，大多數(shù)研究主要關(guān)注西方飲食對(duì)機(jī)體的危害，而相對(duì)缺少對(duì)單純膽固醇作用的探討。有研究報(bào)道，脂質(zhì)可以沉積在許多非脂肪組織，包括:肝臟、心臟、胰腺、腎臟

2、，甚至下丘腦，進(jìn)而導(dǎo)致各器官功能障礙。Araujo RL及Sanchez-Garrido MA等的研究發(fā)現(xiàn)，血清垂體激素水平與高豬油飲食之間存在著密切相關(guān)性。但是，單純過(guò)量高膽固醇攝入能否影響垂體功能尚無(wú)報(bào)道。
　　垂體(Pituitary gland)位于顱底蝶鞍內(nèi)，按照胚胎學(xué)發(fā)生和組織學(xué)特點(diǎn)，可分為腺垂體(Adenohypophysis)和神經(jīng)垂體(Neurohypophysis)兩部分，也有人將其分為前葉(Anterior

3、lobe)、中間部(Intermedia lobe)、后葉(Posterior lobe)三部分，是人體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌器官。垂體的主要功能是合成和分泌不同類(lèi)型的垂體激素。其中，促甲狀腺激素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)，促卵泡激素(Follicular stimulatinghormone，F(xiàn)SH)、黃體生成激素(Luteinizing hormone，LH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocort

4、icotropin，ACTH)均由垂體前葉嗜堿性粒細(xì)胞分泌。FSH及LH又稱(chēng)促性腺激素（Gonadotropic hormone，GnH）。TSH，F(xiàn)SH及LH均含有α亞基和β亞基，其中，β亞基具有激素特異性和生物學(xué)活性。上述垂體激素在身體代謝平衡中起著重要作用。例如，TSH控制著機(jī)體的能量代謝，F(xiàn)SH和LH對(duì)生殖功能起著重要作用，ACTH參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。因此，維持垂體前葉結(jié)構(gòu)和功能的正常對(duì)人類(lèi)健康極為重要。
　　膽固醇是構(gòu)成

5、細(xì)胞膜的重要組成成分。過(guò)量膽固醇沉積會(huì)影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和流動(dòng)性，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。然而，高膽固醇飲食是否會(huì)導(dǎo)致過(guò)量膽固醇沉積于垂體，進(jìn)而導(dǎo)致垂體功能紊亂尚不清楚。
　　本研究中，我們分別通過(guò)高膽固醇喂養(yǎng)大鼠模型與流行病學(xué)調(diào)查研究來(lái)綜合評(píng)估血清膽固醇水平與垂體激素水平的相關(guān)性，并初步探討高膽固醇飲食對(duì)垂體的影響。
　　目的:
　　1、觀察高膽固醇飲食大鼠血清垂體激素水平的動(dòng)態(tài)變化，分別從大體及顯微水平探討高膽固醇飲

6、食對(duì)垂體形態(tài)學(xué)及潛在功能的影響。
　　2、通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查研究探討高膽固醇血癥與血清垂體激素水平之間的相關(guān)性。
　　方法:
　　（一）動(dòng)物研究
　　1、動(dòng)物分組與造模:雄性Sprague-Dawley大鼠40只（180±10 g，6周齡），適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，隨機(jī)將其分為2組，(1)普通飲食組（n=20）:100％基礎(chǔ)飼料(NC組，3.37 kcal/g);(2)高膽固醇飲食組（n=20）:98.7％基礎(chǔ)飼料+1％

7、膽固醇+0.3％膽酸鈉（HC組，3.24 kcal/g），共喂養(yǎng)28周。造模過(guò)程中分別于第0、4、28周經(jīng)鎖骨下靜脈抽取大鼠空腹血，于28周處死大鼠，同時(shí)留取空腹靜脈血和垂體組織。
　　2、血脂與血糖的評(píng)估:高膽固醇喂養(yǎng)0、4、28周大鼠血清總膽固醇(Total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯（Triglycerid

8、e，TG）以及空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)均由全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。
　?。ǘ┝餍胁W(xué)調(diào)查研究
　　1、研究對(duì)象:2011年6月至11月，對(duì)山東省泰安市寧陽(yáng)縣居住時(shí)間≥5年，年齡≥40歲的常住居民進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，并按照年齡、血糖、血壓分層，最終，共有137名中年男性納入分析。
　　2、分析指標(biāo):測(cè)量身高、體重、腰臀圍、血壓，并通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查問(wèn)卷詢(xún)問(wèn)其既往病史。

9、所有入選者于夜間12時(shí)后禁食，第二天清晨抽取空腹靜脈血，血清TC、TG、LDL-C、FPG應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(OLYMPUS AU5400，Olympus，Japan)及配套試劑測(cè)定。
　　結(jié)果:
　　1、高膽固醇飲食升高大鼠血脂水平
　　與普通飲食組相比，造模4周時(shí)，高膽固醇飲食組的大鼠血清TC水平無(wú)明顯變化(P＞0.05)，28周時(shí)升高了70％(P＜0.01);LDL-C分別升高了1.8倍(造模4周，P＜0.05

10、)和3.6倍（造模28周，P＜0.01）;血清TG、FPG兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2、高膽固醇飲食升高大鼠血清TSH、FSH、LH水平
　　造模0周時(shí)，兩組大鼠的血清TSH、FSH、LH及ACTH無(wú)明顯差別。然而，隨著造模時(shí)間的延長(zhǎng)，喂養(yǎng)4、28周時(shí)高膽固醇飲食組的大鼠血清TSH水平較普通飲食組顯著升高，并呈現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性（4周P＜0.05;28周P＜0.01）。
　　結(jié)論:
　　1.過(guò)量膽固醇攝入升高大鼠血清

11、TC、LDL-C的水平，同時(shí)可增加垂體組織內(nèi)脂質(zhì)沉積。
　　2.過(guò)量膽固醇攝入升高血清TSH、FSH和LH水平，改變垂體的形態(tài)結(jié)構(gòu)，并伴隨垂體內(nèi)TSHβ、FSHβ、LHβ表達(dá)的升高。
　　3.高膽固醇血癥與血清垂體前葉嗜堿性粒細(xì)胞激素水平存在密切相關(guān)性。
　　第二部分 脂毒性與垂體-甲狀腺軸激素水平的相關(guān)性分析
　　高甘油三酯血癥(Hypertriglyceridemia)是指血中甘油三酯（Triglycerid

12、e，TG）水平超過(guò)正常值范圍。目前，高甘油三酯血癥已經(jīng)嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康。前期研究報(bào)道，循環(huán)中高甘油三酯水平可以導(dǎo)致大量甘油三酯和游離脂肪酸在非脂肪組織異位沉積，繼而造成組織細(xì)胞的慢性損傷，最終引起靶器官的功能障礙，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為脂毒性(Lipotoxicity)。
　　垂體(Pituitary gland)是人體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌器官，包括前葉(Anterior lobe)、中間部(Intermedia lobe)、后葉(Post

13、erior lobe)三部分。
　　本研究中，我們首先通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查研究評(píng)估血清甘油三酯水平與垂體激素水平的相關(guān)性。其次，為了驗(yàn)證臨床現(xiàn)象和進(jìn)一步探討脂毒性對(duì)垂體軸功能的影響，我們建立了高甘油三酯血癥大鼠模型，動(dòng)態(tài)觀察大鼠血清垂體激素及靶腺激素水平的變化，同時(shí)觀察大鼠垂體組織中垂體激素的mRNA及蛋白表達(dá)。本研究結(jié)果充分提示，脂毒性對(duì)全身臟器的損害具有廣泛性，垂體可能是脂毒性損害的另一個(gè)靶器官。
　　目的:
　　1、

14、通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查研究探討高甘油三酯血癥與血清垂體激素水平之間的相關(guān)性。
　　2、觀察高脂飲食大鼠血清垂體激素及靶腺激素水平的動(dòng)態(tài)變化，明確脂毒性對(duì)垂體潛在功能的影響。
　　方法:
　?。ㄒ唬┝餍胁W(xué)調(diào)查研究
　　1、研究對(duì)象:2011年6月至11月，對(duì)山東省泰安市寧陽(yáng)縣居住時(shí)間≥5年，年齡≥40歲的常住居民進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，并按照年齡、血糖、血壓分層，最終，共有90名中年男性納入分析。

15、>　　2、分析指標(biāo):通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查問(wèn)卷詢(xún)問(wèn)既往病史，同時(shí)測(cè)量身高、體重、腰臀圍、血壓，夜間12時(shí)后禁食，次晨8:00至10:00抽取空腹靜脈血，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(OLYMPUS AU5400，Olympus，Japan)及配套試劑測(cè)定血清TC、TG、LDL-C、FPG;
　?。ǘ﹦?dòng)物研究
　　1、動(dòng)物分組與造模:雄性Sprague-Dawley大鼠40只（180±10 g，6周齡），適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，隨機(jī)分為2組，1）普

16、通飲食組（n=20）:100％基礎(chǔ)飼料(NC組，3.37kcal/g);2)高脂飲食組(n=20):85％基礎(chǔ)飼料+15％豬油（HF組，4.14 kcal/g）喂養(yǎng)28周。喂養(yǎng)過(guò)程中分別于第0、4、28周經(jīng)鎖骨下靜脈穿刺抽取空腹血，28周處死時(shí)留取空腹血和垂體組織。
　　2、血脂與血糖的評(píng)估:高脂造模0、4、28周大鼠血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)均由全自動(dòng)生化分析儀測(cè)

17、定。
　　結(jié)果:
　　1、高甘油三酯血癥與血清TSH、FSH、LH水平分別呈正相關(guān)，與ACTH水平呈負(fù)相關(guān)
　　流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，高甘油三酯血癥患者的血清TSH水平升高了51.7％(P＜0.01)，伴隨著血清FT4水平顯著下降(P＜0.05）。
　　2、高脂飲食增加大鼠體重，升高血脂
　　造模0周時(shí)，兩組大鼠的體重?zé)o明顯差別。從造模18周開(kāi)始，與普通飲食組比，高脂飲食組的大鼠體重顯